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Thèse Audrey Bonnan

"Pathophysiology of information processing in neocortical dendrites in Fragile X Syndrome "

Le 20 décembre 2012

Fragile X Syndrome (FXS) is the most common form of inherited mental retardation syndrome and most well characterized cause of Autism Spectrum Disorders (ASD), and it is caused by a silencing mutation of the gene Fmr1 (encoding the protein FMRP). Increased sensitivity to sensory stimuli is a prominent feature of FXS and ASD, but its underlying mechanisms are poorly understood. We found that deletion of the Fmr1 gene results in somatosensory hyper-excitability in a mouse model for FXS. Fmr1 knockout (Fmr1KO) mice required significantly less tactile information for haptic exploration, and touch-evoked whisker representations in the primary somatosensory cortex (S1) spread with increased velocity in Fmr1KO mice compared to wild-type control.
At the cellular level, it has been shown that the mRNAs of several ion channel subunits (e.g. HCN1, KCNMA1) playing key roles in dendritic/neuronal information processing are regulated by FMRP (Liao et al., 2008; Darnell et al., 2011). Based on these observations, we investigated channelopathies as a prominent feature of FXS. We probed ion channel dysfunction, and its consequence for dendritic information processing in neocortical pyramidal neurons of layer 5 in Fmr1KO mice, using a combination of electrophysiological and 2-photon calcium imaging approaches. Our results showed that dendrites of S1 pyramidal neurons were hyper-excitable, facilitating the coupling of synaptic input to the generation of action potential output in these neurons. This defect was, at least in part, attributable to a dysfunction of Ih channels and BKCa channels and was partially rescued by pharmacological activation of BKCa channels. These findings argue for a novel and critical role for channelopathies in the expression of sensory hyper-excitability in FXS.

 

"Pathophysiologie du traitement de l'information neuronale dans les dentrites néocorticales dans le syndrome de l'X Fragile"

Le Syndrome de l'X Fragile (SXF) est la forme héréditaire de retard mental la plus fréquente et la cause la mieux caractérisée de troubles du spectre autistique (TSA). Elle est causée par une mutation causant l'inactivation du gène Fmr1 (codant pour la protéine FMRP). La sensibilité accrue aux stimuli sensoriels est une caractéristique importante du SXF et des TSA, mais les mécanismes sous-jacents sont encore mal compris. Nous avons constaté que la suppression du gène Fmr1 entrainait une hyperexcitabilité sensorielle dans le modèle murin du SXF. Les souris Fmr1KO nécessitaient significativement moins d'informations tactiles pour l'exploration haptique, et les représentations évoquées par les informations tactiles provenant des vibrisses dans le cortex somatosensoriel primaire (S1) se propageaient à une vitesse plus élevée chez les souris Fmr1KO par rapport aux souris témoins sauvages.
Au niveau cellulaire, il a été montré que les ARNm de plusieurs sous-unités de canaux ioniques (par exemple HCN1, KCNMA1) jouant un rôle clé dans le traitement de l'information dendritique / neuronale étaient des cibles de la protéine FMRP (Liao et al, 2008; Darnell et al, 2011). Sur la base de ces observations, nous avons étudié le SXF en tant que canalopathie (maladie liée à un dysfonctionnement des canaux ioniques membranaires). Nous avons testé de possibles dysfonctionnement des canaux ioniques, et leurs conséquences sur le traitement de l'information dendritique dans les neurones pyramidaux du néocortex de la couche 5 chez les souris Fmr1KO, en utilisant une combinaison d'approches électrophysiologiques et d'imagerie calcique bi-photonique. Nos résultats ont montré que les dendrites des neurones pyramidaux du S1 étaient hyperexcitables, facilitant ainsi le couplage des entrées d'information synaptique à la génération de potentiel d'action en sortie dans les neurones. Cette altération impliquait, au moins en partie, un dysfonctionnement des canaux Ih et BKCa et pouvait être partiellement restaurée par l'activation pharmacologique des canaux BKCa. Ces résultats plaident en faveur d'un rôle nouveau et crucial des canalopathies dans l'expression de l'hyperexcitabilité sensorielle dans le SXF.

 

Publications

B.F. Grewe, A. Bonnan, A. Frick. Back-Propagation of Physiological Action Potential Output in Dendrites of Slender-Tufted L5A Pyramidal Neurons. Frontiers in Cellular Neuroscience (2010).

A. Bonnan* , B.Grewe*, A. Frick. Calcium imaging techniques in vitro to explore the role of dendrites in signaling physiological action potential patterns. Neuromethods, Springer Edition (2012).

audrey.bonnan@inserm.fr
Dernière mise à jour le 01.07.2013

Nouvel article

Audrey Bonnan
Doctorante.Equipe de Andreas Frick: Mécanismes de la plasticité corticale dans les conditions normales et pathologiques - Equipe AVENIR.Neurocentre Magendie


Audrey Bonnan a préparé sa thèse sous la direction de Andréas Frick, dans le laboratoire AVENIR Group "Circuit and dendritic mechanisms underlying cortical plasticity" INSERM U862 University Bordeaux 2. Elle présentera : Pathophysiologie du traitement de l'information neuronale dans les dendrites néocorticales dans le Syndrome de l'X Fragile.

 

 

Jury

Christophe Mulle DR CNRS (Bordeaux) Président
Mala Shah MC à l'Université de Londres Rapporteur
Christophe Bernard DR INSERM (Marseille) Rapporteur
Andreas Frick CR INSERM (Bordeaux) Directeur de thèse