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Thèse Thomas Tourdias

"Physiopathologie de l’œdème et de l’invasion macrophagique dans les lésions inflammatoires cérébrales"

Le 16 décembre 2011


Résumé

De très nombreuses pathologies cérébrales s’accompagnent de phénomènes inflammatoires soit primitifs comme dans la sclérose en plaques (SEP), soit secondaires comme après un infarctus cérébral ou un traumatisme crânien. Dans tous les cas on observe la présence d’œdème vasogénique et de cellules inflammatoires.
Dans une première approche chez l’animal, nous avons étudié la régulation et le rôle de la protéine canal aquaporine 4 (AQP4) dans l’œdème associé à l’inflammation et dans la sévérité de l’inflammation elle-même. Nous avons, de plus, validé un modèle de lésion inflammatoire focale type SEP pour étudier l’œdème et l’inflammation en fonction du microenvironnement, soit dans la substance blanche (SB), soit dans la substance grise (SG). Dans une seconde approche translationnelle chez les patients SEP, nous avons combiné un marqueur Résumé

De très nombreuses pathologies cérébrales s’accompagnent de phénomènes inflammatoires soit primitifs comme dans la sclérose en plaques (SEP), soit secondaires comme après un infarctus cérébral ou un traumatisme crânien. Dans tous les cas on observe la présence d’œdème vasogénique et de cellules inflammatoires.
Dans une première approche chez l’animal, nous avons étudié la régulation et le rôle de la protéine canal aquaporine 4 (AQP4) dans l’œdème associé à l’inflammation et dans la sévérité de l’inflammation elle-même. Nous avons, de plus, validé un modèle de lésion inflammatoire focale type SEP pour étudier l’œdème et l’inflammation en fonction du microenvironnement, soit dans la substance blanche (SB), soit dans la substance grise (SG). Dans une seconde approche translationnelle chez les patients SEP, nous avons combiné un marqueur IRM d’altération de la barrière hémato-encéphalique (gadolinium) avec un marqueur plus spécifique de la composante cellulaire (USPIO) pour détecter les lésions « actives » et déterminer leur pronostic.
Nous avons d’abord montré qu’AQP4 était surexprimée en situation d’œdème vasogénique associé à l’inflammation. Plus précisément, la surexpression d’AQP4 était plus marquée lors de la phase de résorption que lors de la phase de formation de l‘œdème. De plus, le fait d’inhiber AQP4 aggravait la sévérité de l’œdème et de l’inflammation dans la SB et dans la SG. Nous avons conclu au rôle protecteur d’AQP4 en situation d’inflammation en accord avec les données sur l’implication d’AQP4 dans la résorption de l’œdème et la mise en place de la cicatrice gliale. La surexpression d’AQP4, en tant que mécanisme protecteur, semblait insuffisante pour contrer la phase initiale de l’inflammation car elle ne devenait importante que secondairement. Deuxièmement, lorsque l’on induisait la même attaque inflammatoire dans la SB et dans la SG (modèle focal de SEP), les différences de microenvironnement ne permettaient pas d’induire de différence en termes de sévérité de l’œdème et de l’inflammation. Cette observation suggère de rechercher des différences de physiopathologie entre les lésions de la SB et celles de la SG pour expliquer le caractère faiblement inflammatoire et œdémateux des lésions de la SG chez les patients SEP. Pour finir, nous avons montré que l’observation de la composante cellulaire de l’inflammation in vivo grâce aux USPIO augmentait la sensibilité pour la détection des lésions actives de SEP. Les USPIO montraient également la faible inflammation résiduelle dans les formes chroniques de SEP. L’association des USPIO et du gadolinium augmentait également la spécificité en identifiant un sous-groupe de lésions se rehaussant avec les deux agents et apparaissant plus sévère.
Nous avons apporté des connaissances nouvelles sur la physiopathologie de l’œdème et de la composante cellulaire de l’inflammation. Si nos résultats se confirment chez l’homme, l’AQP4 pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique. La meilleure compréhension des différences entre les lésions de la SB et de la SG dans la SEP est également une étape importante pour des thérapeutiques plus ciblées. Un bio-marqueur utilisable in vivo reflétant la composante cellulaire de l’inflammation (USPIO) améliore la sensibilité et la spécificité et pourrait aider à évaluer les nouvelles thérapeutiques.


"Pathophysiology of edema and macrophage invasion in brain inflammation"
     
Abstract

Inflammation is a contributing factor in many diseases of the brain including either primary inflammatory disorders such as multiple sclerosis (MS), or secondary inflammation such as after stroke or brain trauma. Vasogenic edema and white blood cells infiltration are common features of all inflammatory reaction subtype.
In a first approach, we used animal experiments to better understand the regulation and the role of the water channel protein aquaporin 4 (AQP4) in edema associated with inflammation and in inflammation severity itself. We further validated a focal animal model of MS-like lesion to explore whether inflammation and edema were different according to the microenvironment either in the gray matter (GM) or in the white matter (WM). In a second approach in MS patients, we combined MR marker of blood brain barrier alteration (gadolinium) with more specific marker of the cellular component (USPIO) to detect active lesions and to address their prognosis.

Firstly, we found that AQP4 was upregulated in situations associated with vasogenic edema such as inflammation. In more details, AQP4 upregulation was more important in edema resolution phase than in edema build-up phase. Furthermore, silencing AQP4 aggravated the severity of edema and inflammation, both in WM and in the GM.

We concluded that AQP4 had a protective role in inflammatory situations in line with the previously demonstrated role of AQP4 in edema resolution and glial scar formation. AQP4 upregulation, a potential protective mechanism, seemed insufficient to counter the initial phase of inflammation as it reached a maximum only after a delay. Secondly, the severity of edema and inflammation in WM and GM was not significantly different according to the microenvironment (either WM or GM) when induced by the same inflammatory attack. It suggested that different pathogenesis for WM and GM should be further explored to explain that little inflammation and edema is encountered in the GM lesions of MS patients.

Finally, we found that tracking the cellular component of inflammation with USPIO increased the sensitivity to active lesions in MS patients. It could even detect mild residual inflammation in patients with a progressive MS. Combining USPIO and gadolinium also increased the specificity as the subgroup of lesions enhancing with both contrast agents demonstrated more severe features.

We have provided a better understanding of edema and the cellular component of inflammation. If confirmed in humans, AQP4 could be a new target for medication. A better understanding of the WM/GM difference in MS is also the first step to develop more specific therapeutic strategies. Finally, in vivo marker of the cellular component of inflammation (with USPIO) provides more sensitive and specific information that could be useful to monitor new treatment efficacy.



Lieu:
Institut François Magendie 10h30


Unité Klaus Petry
Inserm U 1049

Focus


Thomas Tourdias a préparé sa thèse sous la direction de Vincent Dousset dans l'unité de Klaus Petry "Neuroinflammation imagerie de thérapie de la sclérose en plaques ".Inserm U 1049

Unité de rattachement: U1049 « Neuroinflammation imagerie de thérapie de la sclérose en plaques ». Directeur K.G. Petry

Directeur de thèse : Pr Vincent Dousset

Jury

Président: Denis Le Bihan, Centre Neurospin, France
Daniel Côté, Université Laval, Quebec, Canada
Guido Stoll, University of Würzburg, Germany
Rohit Bakshi, Harvard Medical School, MA, USA
Jean Pierre Pruvo, Université Lille 2, France
Directeur :Vincent Dousset, Université Bordeaux Segalen,

Publication

Tourdias T, Roggerone S, Filippi M, Rovaris M, Miller D, Petry K, Brochet B, Pruvo JP, Radüe E, Dousset V. “Assessment of disease activity by gadolinium and iron oxide nanoparticles in multiple sclerosis patients”. Accepted in Radiology 2011.
Tourdias T, Mori N, Dragonu I, Cassagno N, Boiziau C, Aussudre J, Brochet B, Moonen C, Petry K, Dousset V. “Time-lag of aquaporin 4 expression during the course of brain inflammation associated with edema build-up and resolution phases”. Journal of Neuroinflammation. 2011 Oct 19;8(1):143 [Epub ahead of print].

Tourdias T, Hiba B, Raffard G, Biran M, Nishiguchi T, Aussudre J, Franconi JM, Brochet B, Perty K, Dousset V. “Adapted focal experimental autoimmune encephalomyelitis to allow MRI exploration of multiple sclerosis features”. Experimental Neurology 2011 Aug;230(2):248-57.

Tourdias T, Dragonu J, Fushimi Y, Deloire M, Boiziau C, Brochet B, Moonen C, Petry K, Dousset V. “Aquaporin4 expression correlates with apparent diffusion coefficient and hydrocephalus severity in rat brain: a combined MRI-histological study”. Neuroimage 2009 Aug 15;47(2):659-66