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Thèse Thomas Papouin

"Contrôle endogène des récepteurs du glutamate de type NMDA par le site co-agoniste "Endogenous control of the NMDAR through the co-agonist binding site"

Le 6 octobre 2011

Résumé

Le récepteur du glutamate de type N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) est un transducteur clef dans la physiologie du système nerveux et dans nombre de ses pathologies, selon qu'il est localisé à la synapse ou en position extra-synaptique respectivement. Son activité est sous le contrôle étroit du 'site-glycine', dont l'activation est gouvernée par la disponibilité en coagoniste.
Pourtant, on ignore encore largement les règles qui régissent cette étape limitante de l'activation des NMDARs in situ. Par ailleurs, l'ensemble des connaissances actuelles suggère que les astrocytes pourraient contrôler les NMDARs dans le contexte des interactions entre cellules gliales et neurones, en particulier via la libération du gliotransmetteur D-sérine. Le principal objectif de ce travail de thèse a été de comprendre les modalités du contrôle endogène des NMDARs par leur site co-agoniste, dans la région CA1 de l'hippocampe. Nous avons porté notre attention, avant tout, sur les acteurs de ce contrôle : la glycine et la D-sérine,
qui sont les ligands endogènes du site-co-agoniste. Nous nous sommes intéressés à leur contribution respective dans le contrôle des NMDARs, aux dynamiques de ce contrôle en fonction de l'activité neuronale, à ses variations en fonction de la localisation des NMDARs, ainsi qu'à ses modifications développementales. Nous montrons par des approches d'électrophysiologie que la D-sérine, et non la glycine, est le co-agoniste endogène des NMDARs à la synapse CA3-CA1 chez l'adulte. Elle est délivrée par les prolongements astrocytaires environnants, d'une manière qui est influencée par l'activité synaptique. Sa libération répond à un mécanisme vésiculaire et est dépendante de la signalisation calcique intra-astrocytaire. De cette manière, les astrocytes exercent un contrôle étroit et dynamique des NMDARs à l'état basal et au cours de phénomènes de plasticité synaptique. En contre partie, à l'inverse de leurs homologues localisés à la synapse, les NMDARs extrasynaptiques sont contrôlés par la glycine à l'âge adulte. Cette compartimentation spatiale est dictée par une disponibilité différentielle des deux co-agonistes aux différents sites. Elle est également favorisée par une composition en sous-unités des NMDARs synaptiques et extra-synaptiques différente qui leur confère une affinité distincte pour la glycine et la D-sérine. Enfin, le contrôle des NMDARs par la D-sérine astrocytaire observé à l'âge adulte n'est pas opérationnel à la naissance. En effet, il ne se met en place qu'au cours du premier mois post-natal, de façon concomitante au changement de composition en sous-unités des NMDARs synaptiques, suggérant une maturation des interactions cellulaires à la synapse tripartite


Abstract

N-methyl D-aspartate receptors (NMDARs) are central to many aspects of brain physiology and pathology, which they impact differently depending on their synaptic or extrasynaptic location, respectively. In addition to glutamate, they are gated by the necessary binding of a co-agonist on the so-called 'glycine-binding site'. However, very little is known
about the rules that govern the control of NMDARs through this site, in situ. Evidence now suggests that astrocytes could play a critical role in controlling NMDARs activity, in particular through the release of the gliotransmitter D-serine.
In the present work, we aimed at understanding how NMDARs are endogenously controlled through their co-agonist binding site, in the CA1 region of rat hippocampus. We primarily focused on the role of two endogenous ligands of this site: glycine and D-serine. We investigated their relative contribution in the control of NMDARs at the different subcellular locations, the dynamics of such control according to synaptic activity, as well as possible changes during post-natal development.
Using elecrophysiological approaches, we demonstrate that NMDARs are gated by Dserine, but not glycine, at CA3-CA1 synapses in adults. D-serine is supplied at least in part by surrounding astrocytes in an activity-dependant manner. Its release occurs in response to calcium signalling within the astrocyte and in a vesicular way. Correspondingly, we found
astrocytic supply of D-serine to be essential for NMDARs-dependant functions such as synaptic plasticity. In contrast with their synaptic counterparts, extrasynaptic NMDARs are gated by endogenous glycine and not by D-serine. We provide evidence that this compartmentation relies on the differential availability of the two co-agonists at synaptic and
extrasynaptic sites. Besides, due to differences in their subunit composition, synaptic and extrasynaptic NMDARs may have preferential affinity for D-serine and glycine respectively.
Finally, we show that the control of the NMDAR co-agonist site is developmentally regulated. Early after birth, glycine is the endogenous co-agonist of synaptic NMDARs. The control exerted by D-serine only progressively appears during the first post-natal month, as the switch in NMDARs subunit composition occurs, suggesting a maturation of cellular interactions at the tripartite synapse.

Key words: NMDA receptor, glycine, D-serine, co-agonist, astrocyte, tripartite synapse
extrasynaptic, LTP, development, NR2A- NR2B-subunits, hippocampus


Lieu:
Institut François Magendie 14h
Equipe Stéphane Oliet / FBN
Inserm U 862 Neurocentre
Université Bordeaux 2

Focus



Thomas Papouin a préparé sa thèse sous la direction de Stéphane Oliet dans son équipe "Relations glie-neurone" , rattachée à l'unité Inserm U 862 de Pier Vincenzo Piazza.


Post doctorat en 2011-2012 à
Tufts University
 chez Philip G. Haydon, Ph.D.
Professor & Chair
Department:
Neuroscience-BasicSci/Medical - 

Jury

Valentin Nägerl (PU, Bordeaux, Président)
Pierre Paoletti (DR, Paris, Rapporteur)
Maria-Cécilia Angulo (DR, Paris, Rapporteur)
Pascale Chavis (CR, Marseille, Examinatrice)
Agnès Nadjar (MC, Bordeaux, Examinatrice)
Jean-Marie Billard (CR, Paris, Examinateur)
Stéphane Oliet (DR, Bordeaux, Directeur de thèse)

Publication

Henneberger C, Papouin T, Oliet SH, Rusakov .Long-term potentiation depends on release of D-serine from astrocytes.DA1.1UCL Institute of Neurology, University College London, London WC1N 3BG, UK. Institut de Neurosciences de Bordeaux Inserm U 862.Nature. 2010 Jan 14;463(7278):232-6.