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Thèse Sarah Dubreucq

"Rôle tonique du récepteur CB1 dans les conséquences émotionnelles de l'exercice physique et du stress répété"

Le 12 décembre 2011

Résumé

Le système endocannabinoïde régule de nombreuses fonctions physiologiques. Dans le cerveau, cette régulation est exercée principalement par l’activation des récepteurs CB1. En effet, ces derniers jouent un rôle clef dans la régulation des neurotransmissions excitatrices et inhibitrices, y compris dans des régions cérébrales impliquées dans la gestion des processus émotionnels. Les données existantes indiquent que les récepteurs CB1 exercent un contrôle tonique sur certaines dimensions de l’émotion (e.g. anxiété, peur), mais le rôle joué par ces récepteurs dans les conséquences émotionnelles de l’exposition répétée à des stimuli attractifs ou aversifs n’a été que peu analysé. L’objectif de nos travaux a donc été d’examiner chez la souris le rôle des récepteurs CB1 (i) dans l’adhérence à un exercice physique volontaire répété, et dans les impacts émotionnels (ii) de l’exercice volontaire répété, et (iii) du stress par défaites sociales répété. Cet examen a été réalisé principalement à l’aide d’outils génétiques (mutants constitutifs et conditionnels du récepteur CB1) mais également à l’aide d’outils pharmacologiques (antagonistes sélectifs des récepteurs CB1).

L’utilisation de ces outils nous a permis d’identifier un rôle spécifique des récepteurs CB1 des neurones GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale dans le contrôle des performances d’exercice physique volontaire sur roue chez la souris. De plus, les données comportementales obtenues indiquent que les récepteurs CB1 portés par les neurones glutamatergiques corticaux jouent un rôle crucial dans les profils d’anxiété et d’extinction de peur observés après un exercice physique volontaire répété. Enfin, une dernière série d’études a permis de distinguer les impacts respectifs de l’enrichissement de l’hébergement d’une part, et de la pratique de l’exercice d’autre part, dans les conséquences de l’exercice volontaire sur les comportements émotionnels et la neurogenèse hippocampique.

Un second volet de recherche a permis de définir les rôles respectifs des récepteurs CB1 portés par différentes populations neuronales dans l’impact psychoneuroendocrinien (comportement, métabolisme, réactivité corticotrope) du stress social par défaites répétées. En particulier, ce travail a souligné l’impact majeur des récepteurs CB1 des neurones sérotonergiques dans les modifications de poids corporel et d’appétence pour le sucre induites par le stress répété. De plus, les résultats obtenus chez des animaux contrôles et des animaux stressés ont mis en avant le rôle des récepteurs CB1 des neurones glutamatergiques corticaux et des neurones exprimant le facteur Sim1 (i.e. majoritairement hypothalamiques) dans les processus d’extinction de la mémoire de peur conditionnée au son.

Mots-clés : CB1 ; souris mutantes ; exercice ; stress ; anxiété ; peur conditionnée



"Tonic role of CB1 receptors in the emotional consequences of physical exercise
and repeated stress"

Abstract

The endocannabinoid system regulates a plethora of physiological functions. In the central nervous system, such a regulation is mainly achieved through the stimulation of CB1 receptors. Thus, these receptors exert a key control over excitatory and inhibitory transmissions, including in brain areas subserving emotional processes. The data gathered so far have provided evidence for a tonic control of several dimensions of emotionality (e.g. anxiety, fear) by CB1 receptors, but the role played by these receptors in the emotional consequences of the repeated exposure to positive or to negative stimuli has been poorly addressed. Thus, the aims of this work were to examine the role of CB1 receptors (i) in voluntary exercise (wheel running) performance, and in several emotional effects of (ii) repeated voluntary exercise and (iii) repeated social stress in mice. This task was mainly achieved through the use of genetic (constitutive and conditional CB1 receptor mutants) and, albeit to a lower extent, pharmacological (CB1 receptor antagonists) tools.

The aforementioned tools allowed us to assign to CB1 receptors located on ventral tegmental area GABAergic neurons a tonic stimulatory influence on voluntary running performance. Moreover, behavioural experiments led us to conclude that CB1 receptors located on cortical glutamatergic neurons are involved in the anxiety and fear extinction patterns observed in animals given repeated access to exercise. Lastly, a series of studies allowed us to distinguish between the respective impacts of housing enrichment and exercise in the consequences of wheel running on emotional behaviours and hippocampal neurogenesis.

A second set of experiments defined the respective roles played by distinct neuronal CB1 receptor populations in the psychoneuroendocrine effects of repeated social stress. Thus, this work presented evidence for a tonic role exerted by CB1 receptors located on central serotonergic neurones in stress-elicited changes in body weight growth and hedonia for sucrose. Besides, CB1 receptors located on cortical glutamatergic neurons or on Sim1-expressing neurons (which are mainly present in the paraventricular hypothalamus) where found to exert major roles in the extinction of cued fear memory in unstressed and/or stressed animals.

Keywords: CB1 ; mutant mice ; exercise ; stress ; anxiety ; conditioned fear


Lieu:
Institut François Magendie 13h

Equipe Marsicano

 

Focus


Unité de rattachement: Inserm U 862 Neurocentre Magendie. Directeur Pier Vicenzo Piazza
       
Sarah Dubreucq a préparé sa thèse sous la direction de Francis Chaouloff dans l'équipe de Giovanni Marsicano "Endocannabinoïdes et neuroadaptation" Inserm U 862

Jury

Martine CADOR (DR CNRS, Bordeaux) Président
Rafael MALDONADO (PU Pompeu Fabra, Barcelone) Rapporteur
Catherine BELZUNG (PU de Tours) Rapporteur
Emmanuel VALJENT (CR Inserm, Montpellier) Examinateur
Stéphanie CAILLE-GARNIER (CR CNRS, Bordeaux) Examinateur
Francis CHAOULOFF (DR INSERM, Bordeaux) Directeur de thèse

Publications

Dubreucq, S., Koehl, M., Abrous, D.N., Marsicano, G., Chaouloff, F. CB1 receptor deficiency decreases wheel-running activity: consequences on emotional behaviours and hippocampal neurogenesis. Exp. Neurol 224, 106-113 (2010).

Dubreucq, S., Marsicano, G., Chaouloff, F. Emotional consequences of wheel running in mice: Which is the appropriate control ? Hippocampus 21, 239-242 (2011).

Dubreucq, S., Kambire, S., Conforzi, M., Metna-Laurent, M., Cannich, A., Soria-Gomez, E., Richard, E.,Marsicano, G., Chaouloff, F. Cannabinoid type 1 receptors located on single-minded 1-expressing neurons control emotional behaviors. Neuroscience (2011, sous presse).

Chaouloff, F., Dubreucq, S., Bellocchio, L., Marsicano, G. Endocannabinoids and motor behavior: CB1receptors also control running activity. Physiology. 26(2), 76-77 (2011).

Chaouloff, F., Dubreucq, S., Matias, I., Marsicano, G. Physical activity feel-good effet: the role of endocannabinoids. Handbook of physical activity and mental health. Routledge, USA (à paraître en 2012).