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Thèse Claire Delaville

"Implication des systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude comportementale et électrophysiologique in vivo"

Le 30 septembre 2011

Résumé

Depuis les années 60, la maladie de Parkinson est considérée comme une conséquence de la perte des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta. Cependant, dans les modèles animaux de cette pathologie, la perte dopaminergique seule ne reproduit pas de façon simultanée les symptômes moteurs et non moteurs observés chez les patients. De plus en plus d'études suggèrent l'implication des systèmes noradrénergique et sérotoninergique à la fois dans la manifestation des symptômes mais aussi dans les effets secondaires de la L-Dopa et de la stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous thalamique (NST). Le travail de cette thèse s'inscrit dans ce champ de recherche visant une meilleure compréhension de la physiopathologie et la thérapie de la maladie de Parkinson.
Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au rôle respectif des trois monoamines dans la manifestation des symptômes moteurs et non moteurs ainsi que dans l'activité pathologique de trois structures majeures des ganglions de la base, le NST, la pars reticulata de la substance noire et le globus pallidus. L'ensemble de nos résultats démontre que la perturbation des trois systèmes monoaminergiques joue un rôle important à la fois dans la manifestation des troubles moteurs et non moteurs mais aussi dans l'induction de l'activité électrique pathologique des neurones au sein des ganglions de la base.
Dans un second temps, nous avons étudié l'efficacité des traitements antiparkinsoniens sur les troubles moteurs et non-moteurs induits par les différentes déplétions monoaminergiques. Nos résultats montrent que quand la déplétion dopaminergique est associée à la déplétion d'une autre monoamine la SHF du NST présente une efficacité moins importante que celle lors d'une déplétion en dopamine seule. Ceci permet d'expliquer le manque d'efficacité de ce traitement chez certains patients.
Enfin, comme peu d'études se sont intéressées au rôle de la noradrénaline dans la modulation de l'activité neuronale au sein des ganglions de la base, nous avons étudié les effets d'agents noradrénergiques injectés localement dans le NST sur le comportement moteur et sur l'activité électrique des neurones du NST. Nos résultats montrent que la modulation noradrénergique au niveau du NST ne dépendait pas de l'innervation dopaminergique au sein des ganglions de la base. De plus, nous avons pu mettre en évidence que les récepteurs alpha1 modulent la fréquence de décharge, tandis que les récepteurs alpha2 jouent un rôle important dans la genèse de l'activité en bouffée des neurones du NST ce qui pourrait être á l'origine des déficits moteurs.
Les résultats des travaux de cette thèse ont donc permis d'apporter de nouvelles évidences sur l'implication des trois systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie des symptômes moteurs et non moteurs, dans l'activité pathologique des ganglions de la base ainsi que dans l'efficacité des traitements antiparkinsoniens. De plus, nous avons pu montrer que les récepteurs noradrénergiques alpha sont impliqués dans le contrôle de l'activité des neurones du NST et par conséquent dans le contrôle moteur.

Mots clés : maladie de Parkinson, dopamine, noradrénaline, sérotonine, noyau sous thalamique, ganglions de la base, électrophysiologie, comportement moteur et non moteur, biochimie.



Abstract

"Involvment of monoaminergics systems in Parkinson's disease : behavioral and electrophysiocal studies"

The loss of dopamine (DA) nigro-striatal neurons has been the pathophysiological focus of the devastating conditions of Parkinson's disease, but depletion of DA alone in animal models has failed to simultaneously elicit both the motor and non-motor deficits of PD. There is growing evidence that additional loss of locus coeruleus noradrenaline (NA) and dorsal raphe serotonin (5-HT) neurons in PD could be involved in the clinical expression of many of the observed deficits but also on the efficiency and on the side effects of antiparkinsonian treatments, L-Dopa and High Frequency Stimulation (HFS) of the subthalamic nucleus (STN).
First, we focused on the respective role of DA, NA and 5-HT systems on motor and non-motor deficits and on the pathological activity of three basal ganglia nuclei, STN, substantia nigra pars reticulata and globus pallidus. Results of the present study bring new insights into the combined roles of the three monoaminergic systems in the motor and non motor symptoms of PD and also into the pathological activity of basal ganglia nuclei.
Second, we studied the involvement of DA, NA and 5-HT depletions on the efficiency of L-Dopa and HFS of STN. Our results show that when DA depletion is combined with another monoamine depletion, STN HFS is less efficient compared to the situation when DA is depleted alone. These data provide a clear explanation on the lack of efficacy of this treatment in some operated parkinsonian patients.
Finally, as few studies focused on NAergic modulation of basal ganglia, we studied the effects of NAergic agents locally injected into the STN on motor behavior and also on STN neuronal activity. We show that alpha 1 NAergic receptors are implicated in the modulation of firing rate and that alpha 2 receptors play an important role in the emergence of burst activity, which could be at the origin of motor deficits.
Results of this thesis provide new evidences on the involvement of the three monoaminergic systems in motor and non motor symptoms and also in the efficiency of antiparkinsonian treatments. Moreover, we show that NAergic alpha receptors are implicated in the control of STN neuronal activity and consequently in the motor control.

Key Words : Parkinson's disease, dopamine, noradrenaline, serotonin, subthalamic nucleus, basal ganglia, electrophysiology, motor and non motor behavior, biochemistry.

 

CNRS UMR 5293. Equipe "Monoamines, stimulation cérébrale profonde et maladie de Parkinson " d'Abdelhamid Benazzouz

Lieu:
ENSTBB 14h30

Focus



Claire Delaville a préparé sa thèse sous la direction d' Abdelhamid Benazzouz dans l'équipe "Monoamines, stimulation cérébrale profonde et maladie de Parkinson " rattachée à l'unité CNRS UMR 5293 - Institut des Maladies Neurodégénératives d' Erwan Bezard .

Jury

J.M. Cabelguen PU, Bordeaux, Président
C.Courbon-Brefel,MCU-PH,Toulouse, Rapporteur
D. Guehl PU, Bordeaux Examinateur
L. Kerkerian-Le Goff, DR CNRS, Marseille, Rapporteur
A. Benazzouz DR Inserm, Bordeaux, Directeur de thèse