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Thèse Aurélie Fitoussi

Marqueurs comportementaux et corrélats neurobiologiques de la prise de décision adaptée et inadaptée chez le rat

Résumé

Une prise de décision inadaptée est au centre de nombreuses pathologies neuropsychiatriques, telle que la toxicomanie, mais concerne également certains sujets sains, pour lesquels les gratifications immédiates prévalent sur les conséquences à long terme. Afin de mieux comprendre les bases neuropsychologiques et neurobiologiques de la prise de décision dans un cadre normal et pathologique, les sujets sains inadaptés constituent un modèle prometteur.
Une tâche de mesure de la prise de décision chez le rat, le Rat Gambling Task (RGT), a récemment été validée dans l’équipe, très similaire à l’Iowa Gambling Task chez l’homme et permettant de révéler, au sein d’une majorité de rats performants, une minorité de non performants. Ces rats persistent à choisir les options immédiates les plus récompensantes, mais associées à de fortes pénalités imprédictibles, entrainant un faible gain final. Nous avons montré que tous ces rats sont inflexibles et moins efficaces dans la qualité du caractère dirigé de l’action. Ils présentent également une motivation accrue pour les récompenses, qui dépend d’une balance complexe coût/bénéfice, étroitement liée à l’effort à fournir, à la palatabilité de la récompense mais pas à la perception de la sensation plaisante ou des besoins métaboliques. Par ailleurs, nous avons montré qu’il n’existe pas de relation directe entre les capacités de mémoire de travail et la prise de décision.
Sur le plan neurobiologique, nous avons montré 1) que la qualité du caractère dirigé de l’action, étroitement liés aux performances en prise de décision, dépend d’un juste équilibre de l’activité neuronale au sein du réseau prefronto-striatal, et 2) que le processus de prise de décision dans le RGT engage différemment des structures spécifiques selon les performances dans la tâche et la cinétique d’élaboration de ces choix. Ainsi, le fort recrutement du cortex orbitofrontal et du noyau accumbens (Shell) serait un marqueur de choix adaptés, alors que celui du cortex prélimbique-striatum dorsal serait modulé selon la rapidité à préférer les choix favorables. Les cortex cingulaire antérieur et infralimbique, ainsi que l’amygdale, se désengageraient lorsque les choix sont établis. Par ailleurs, les rats non performants présentent une hypoactivité préfrontale associée à une activité persistante de l’amygdale, suggérant un contrôle cognitif préfrontal déficient, couplé à une altération dans les associations liées à la valeur des options, induisant un déficit d’acquisition et/ou de ré-actualisation de la valeur incitative des choix. Nous avons également montré que les différences inter-individuelles dans le RGT sont associées à des différences dans le fonctionnement basal du système monoaminergique. Les rats non performants présentent notamment (1) des métabolismes DA- et 5HT-ergique plus élevés au niveau du cortex infralimbique, en accord avec l’impulsivité motrice de ces rats, et/ou la moindre qualité du caractère dirigé de l’action et (2) un métabolisme DA-ergique plus élevé au niveau du noyau accumbens (Core) et 5HT-ergique plus faible au niveau de l’amygdale, suggérant une relation étroite avec leur motivation accrue et la qualité des associations liées à la valeur des options.
Finalement, ces données sont intéressantes au regard des modifications dans le fonctionnement monoaminergique de base induites par des polymorphismes génétiques, conduisant à une prise de décision inadaptée, ainsi qu’à certaines pathologies psychiatriques. Toutes ces caractéristiques comportementales et neurobiologiques qui forment un ensemble cohérent pourraient correspondre à un endophénotype de troubles mentaux. Les études à l’avenir devront investir la relation directe avec la pathologie, telle que l’addiction, et l’exploration de ces caractéristiques au niveau génétique.

Mots-clés : prise de décision, Rat Gambling Task, traits comportementaux, réseau préfronto-sous-cortical, dopamine, sérotonine, endophénotype, pathologies neuropsychiatriques, marqueur de réactivité neuronale, CLHP (chromatographie liquide haute performance


"Behavioural markers and neurobiological correlates of adapted and maladapted decision making in the rat".
   
Abstract

Decision-making is profoundly impaired in several psychiatric disorders such as addiction, but also in some healthy individuals for whom immediate gratifications prevail over long term gain. To better elucidate the neuropsychological and neurobiological bases of good and poor decision making in normal and pathological conditions, healthy poor decision makers represent a promising model.
Recently, a Rat Gambling Task (RGT), measuring decision-making process according to the same principle as the Iowa gambling Task in humans, has been validated. Among a majority of good decision-makers, this task allows the identification of a minority of poor decision-makers that prefer immediate larger reward despite suffering large loses. We demonstrated that all poor decision makers are unflexible and less efficient in goal-directed behaviour. They also have a higher motivation for reward that depends on a complex cost/benefice balance, related to the effort to make, to food palatability, but not to the perception of the pleasant feeling or to metabolic needs. Moreover, we demonstrated the absence of relationship between decision making performance and working memory.
At the neurobiological level, we demonstrated 1) that efficiency in goal-directed behaviour depends on a right balance within the prefronto-striatal network, strongly linked to decision making abilities and 2) that decision making process depends on specific brain regions, with a level of activity related to performances, as well as the time course to make choices. Higher orbitofrontal cortex and accumbens (Shell) activities are systematically associated with good decision making, whereas the recruitment of prelimbic-cortex-dorsal striatum is modulated according to the time course to make good choices. Anterior cingular and infralimbic cortices, as well as amygdala would be disengaged when choices are established. Poor decision makers display a prefrontal hypoactivity associated with a persistent involvement of amygdala, suggesting an alteration in the prefrontal cognitive control, combined with deficits in reward-based associations, leading to an impaired acquisition and/or reactualisation of the incentive value of the options. Moreover, we demonstrated that inter-individual differences in the RGT are associated with distinct DA- and 5HT basal functions. Poor decision makers notably displayed (1) higher DA- and 5HT-ergic metabolisms in the infralimbic cortex, supporting their motor impulsivity and/or lower efficiency in goal-directed behaviour and (2) a higher DA-ergic metabolism in accumbens (Core), and lower 5HT-ergic in amygdala, that could be related to their stronger motivation, and the quality of reward-based associations.
These data support the relationship between genetic polymorphisms inducing distinct basal monoaminergic functioning, and poor decision making as well as psychiatric disorders. All these cognitive/behavioural and neurobiological characteristics that make a consistent framework could be an endophenotype of mental disorders. Further experiments should examine the direct relationship between poor decision making and psychiatric disorders, such as addiction, and the genetic background related to this specific profile.

Keywords: decision making, Rat Gambling Task, behavioural traits, prefronto-subcortical network, dopamine, serotonin, endophenotype, psychiatric disorders, marker of neural activity, HPLC (high performance liquid chromatography).


Lieu:
Institut François Magendie 14h

Equipe Martine Cador

Focus


PHD student
University of Bordeaux II
CNRS UMR 5287, INCIA
"Neuropsychopharmacologie de l'addiction" department
146 rue Léo Saignat BP 31 Bordeaux
   
       
Aurélie Fitoussi a préparé sa thèse sous la direction de Françoise Dellu-Hagedorn dans l'équipe "Neuropsychopharmacologie de l'addiction", de Martine Cador rattachée à l'unité Inserm INCIA de Jean René Cazalets.

Jury

George Di Scala, DR CNRS (Bordeaux) - Président
Sylvie Granon, PU (paris) – Rapporteur
Nicole El Massioui, CR CNRS (Paris) – Rapporteur
Joël Swendsen, DR CNRS (Bordeaux) – Examinateur
Nadine Ravel, CR CNRS (Lyon) –Eexaminateur
Françoise Dellu-Hagedorn (Bordeaux) – Directrice de thèse
Etienne Coutureau, CR CNRS (Bordeaux) – Membre invité

Publications

De Visser L, Homberg JR, Mitsogiannis M, Zeeb FD, Rivalan M, Fitoussi A, Galhardo V, van den Bos R, Winstanley CA, Dellu-Hagedorn F. Rodent versions of the iowa gambling task: opportunities and challenges for the understanding of decision-making. Front Neurosci. 2011;5:109

Rivalan M, Coutureau E, Fitoussi A, Dellu-Hagedorn F (2011) Inter-individual decision-making differences in the effects of cingulate, orbitofrontal, and prelimbic cortex lesions in a rat gambling task. Frontiers in Behavioral Neuroscience 5:1-10.