Aller au contenuAller au menuAller à la recherche

Thèse Rachida Ammari

« Rôle du Noyau Sous-Thalamique au sein du réseau des ganglions de la base : étude électrophysiologique in vitro en condition normale et parkinsonienne »

Le 15 janvier 2010

Résumé

Une unique et brève stimulation du noyau subthalamique (STN) dans la tranche de ganglions de la base (BGS) in vitro en présence de bloquants des récepteurs GABAA, génère des courants excitateurs de longue durée dans les trois cibles du STN étudiées, le globus pallidus (GP), le noyau entopédonculaire (EP), et la substance noire (SNr). Ces réponses consistent en un courant postsynaptique excitateur (EPSC) monosynaptique, de faible amplitude et de brève durée, médié par les récepteurs AMPA suivi par un barrage d’EPSCs AMPA pendant plusieurs centaines de millisecondes. Un courant lent entrant médié essentiellement par les récepteurs NMDA sous-tend les EPSCs tardifs qui présentent toutes les propriétés de courants polysynaptiques. Les EPSCs tardifs dépendent de l’intensité de stimulation du STN, de la présence du STN dans la tranche. Ils génèrent dans les neurones cibles du GP, EP et SNr, de longues bouffées de potentiels d’action.
La même stimulation du STN dans des BGS provenant de souris déplétées en dopamine génère aussi des EPSCs complexes et de longues durées dans les neurones cibles du STN mais leur seuil de déclenchement est 2-3 fois plus faible, ils peuvent se réverbérer plusieurs fois en réponse à une stimulation unique du STN et ces bouffées d’EPSCs sont aussi générées de façon spontanée dans les neurones du GP, EP ou SNr.
Afin de comprendre les mécanismes sous-jacents dans le STN, nous avons étudié la réponse des neurones du STN à la stimulation du STN ou de ses fibres afférentes glutamatergiques (venant du cortex, du thalamus ou du noyau pédonculopontin). Dans la BGS provenant de souris contrôles, la réponse des neurones du STN consiste en un EPSC monosynaptique médié par les récepteurs AMPA et de faible amplitude et de très courte durée quels que soient le lieu et l’intensité de stimulation. Au contraire, dans les BGS déplétées en dopamine, Cette réponse est considérablement augmentée en amplitude et en durée avec l’apparition d’une composante polysynaptique. Cet EPSC complexe peut se réverbérer lui aussi plusieurs fois en réponse à une stimulation unique et les neurones du STN génèrent aussi ces bouffées d’EPSCs de façon spontané. Des résultats similaires ont été obtenus dans trois types de BGS: des BGS provenant de souris traitées à la 6-hydroxydopamine 15 jours avant, traitées à la réserpine la veille ou incubées pendant plusieurs heures en présence d’un bloquant des récepteurs dopaminergiques de la famille D1.
Nous proposons qu’un réseau glutamatergique est présent dans le STN et est sous le contrôle négatif des récepteurs dopaminergiques de type D1. Ce réseau serait constitué par des collatérales axonales récurrentes entre neurones STN. Lorsque ce contrôle inhibiteur est enlevé, le réseau glutamatergique génère spontanément des bouffées d’EPSCs qui à leur tour activent les courants dépolarisants intrinsèques aux neurones STN. Ces deux facteurs (réseau excitateur polysynaptique et courants voltage-dépendants) amplifient la réponse du STN à une excitation afférente et génèrent des bouffées de potentiels d’action qui sont transmisses aux neurones cibles (GP, EP, SNr). Ceux-ci à leur tour amplifient le signal afférent grâce à leurs courants voltage-dépendants et génèrent des bouffées de potentiel d’action de longue durée.
Les hypothèses sur les conséquences fonctionnelles sont :
- En situation contrôle, les bouffées de potentiel d’action de longue durée générées par les neurones de sortie des ganglions de la base (EP/SNr) représenteraient le ‘Global NoGo’ signal qui inhibe les boucles thalamo-corticales le temps de changer de programme moteur. Ce signal serait terminé par le retour inhibiteur du GP sur le STN
- En condition sans dopamine, les bouffées d’EPSCs spontanés des neurones du STN pourraient être à l’origine des bouffées de potentiels d’action dans le réseau extrastriatal (STN, GP, EP, SNr), caractéristique de l’état parkinsonien. Cet état burstant du STN serait entretenu par les afférences excitatrices du STN venant du cortex, du thalamus médian ou du noyau pédonculopontin et synchronisé par les connexions réciproques entre le GP et le STN.
         

Summary

In the BGS of control mice, a single and brief stimulation of the STN in the continuous presence of a GABAA antagonist generates similar long lasting excitations in GP, EP and SNr neurons. These excitations consist of a monosynaptic EPSC of small amplitude and short duration followed by a long-lasting barrage of asynchronous, polysynaptic, AMPA-mediated EPSCs superimposed on a slow NMDA current. These polysynaptic EPSCs depend on the intensity of STN stimulation and on the presence of the STN in the BGS, and generate long lasting bursts of spikes (for several hundreds of milliseconds) in GP, EP and SNr neurons.
In the BGS of dopamine-depleted mice, the same STN stimulation generates compound EPSCs in GP and SNr neurons. However, this response has a much lower threshold of activation (2-3 times lower), and may reverberate several times and be spontaneously generated.
In order to understand the mechanisms at the level of the STN, we studied the response of STN neurons either to STN stimulation or stimulation of its glutamatergic afferent fibres running in the internal capsule. In control BGS the response of STN neurons consists of a monosynaptic EPSC of short duration and small amplitude mediated by AMPA receptors only. But in dopamine-depleted BGS this EPSC is dramatically increased in amplitude and duration. This complex EPSC may reverberate several times in response to a single STN stimulation and can be spontaneously generated. Similar results were obtained in three dopamine-depleted preparations: BGS from 6-hydroxydopamine-treated mice, BGS from reserpinized mice and BGS incubated with D1-like antagonists.
We propose that a glutamatergic network present within the STN is under the strict negative control of dopamine D1-like receptors. Relieved from dopaminergic inhibition, it can spontaneously generate bursts of EPSCs that activate depolarizing voltage-dependent currents of STN neurons. This system greatly amplifies the response to incoming excitation by generating bursts of spikes that will in turn generate bursts of spikes in GP, EP, and SNr neurons.
From a functional point of view, we propose:
- Under control conditions, the STN-evoked long lasting excitation of the GABAergic basal ganglia output neurons (EP/SNr) represents the global NoGo signal that inhibits thalamo-motor cortical programs until another program is triggered. This signal is likely terminated by the recurrent GP-STN GABAergic pathway.
- In dopamine-depleted conditions spontaneous bursts of EPSCs in STN neurons may underlie the spontaneous bursting state present in neurons of the extrastriatal network (STN, GP, EP, SNr). This bursting state of the STN could be maintained by incoming excitations from cortical, thalamic or PPN neuronal afferents to the STN and synchronized by the GABAergic GP-STN connection.

Mots clés Ganglion de la base, Noyau Sous-Thalamique, transmission glutamatergique, Dopamine, Parkinson, Réseau.

Equipe INMED
Equipe INB

Discipline Biologie des Eucaryotes

Spécialité Neurobiologie, Neurodegenerescence

Adresse du laboratoire
Mouvement, Adaptation, Cognition, UMR CNRS 5227,
Université Victor Segalen Bordeaux 2
Bât 4A, 3ème étage, 146, rue Léo Saignat, 33077 Bordeaux cedex
Directeur du laboratoire : Docteur Jean-René Cazalets
INMED INSERM Unité 901
Parc Scientifique de Luminy BP 13
13273 Marseille Cedex 09
Directeur du laboratoire : Docteur Yezekiel Ben-Ari

Focus


RACHIDA AMMARI a préparé sa thèse sous la direction du Constance Hammond et Liliana Garcia dans le laboratoire Mouvement, Adaptation et Cognition, UMR CNRS 5227 à Bordeaux, en collaboration avec l’unité 901 de l’INSERM à Marseille.

Jury

Président
Pr André Nieoullon PU Université de la Méditerranée
Rapporteurs
Dr Laurent Venance DR CNRS Université Pierre et Marie Curie Paris 6
Dr Frédéric Nagy DR CNRS Université Victor Segalen Bordeaux 2
Examinateurs
Dr Jérôme Yelnik DR Inserm Université Pierre et Marie Curie Paris 6
Dr Constance Hammond DR Inserm Université de la Méditerranée
Dr Liliana Garcia IE CNRS Université Victor Segalen Bordeaux 2