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Thèse Nicolas Piguel

"Rôle de Scribble1 dans la formation des synapses glutamatergiques et le trafic des récepteurs NMDA."

Le 20 décembre 2010

Résumé

Les neurones établissent entre eux de nombreux contacts synaptiques, et l'on estime qu'en moyenne un neurone peut avoir dix mille contacts avec les neurones de son voisinage. L'une des synapses les plus importantes et les plus étudiées est la synapse excitatrice glutamatergique, dont les dysfonctionnements conduisent à des pathologies du cerveau. Dans l'hippocampe, les synapses excitatrices présentent une structure postsynaptique particulière, sous la forme d'un renflement de la dendrite appelé épine dendritique. Cette épine possède un domaine particulier, la densité postsynaptique, concentrant de nombreux récepteurs aux glutamates, des protéines d'adhésion ainsi que des protéines d'échafaudage faisant le lien avec les cascades moléculaires intracellulaires et le cytosquelette d'actine. La morphologie de l'épine dendritique ainsi que le nombre de récepteurs présents dans la PSD sont des éléments clés dans la transmission synaptique et les phénomènes de potentiation et de dépression à long terme (LTP & LTD).
Lors de ma thèse, j'ai identifié Scribble1 comme une nouvelle protéine régulant le trafic des récepteurs NMDA. Scribble1 est surtout connue pour son implication dans des processus de polarité, division et migration cellulaire. En modulant le taux de Scribble1, j'ai montré que je pouvais affecter le nombre et la morphologie des épines des neurones hippocampaux, ainsi que la polymérisation de l'actine. Ensuite, j'ai démontré que Scribble1 interagissait directement avec les récepteurs NMDA et permettait leur recyclage à la membrane. Enfin, chez le neurone immature, Scribble1 est impliqué dans la migration du cône axonal. Chez un animal mutant, qui n'exprime que 50% de la protéine (circletail) les performances mnésiques et sociales de l'animal sont perturbées, validant le rôle de la protéine au niveau du système nerveux. 
     
Mots clés hippocampe, récepteurs NMDA, Scribble1, trafic endosomal, recyclage, épines dendritiques

Abstract
Role of Scribble1 in glutamatergic synapse formation and trafficking of NMDA receptors

One of the most studied and more important synapse is the glutamatergic excitatory synapse, which dysfunctions lead to brain pathologies. In the hippocampus, the most represented synapses are glutamatergic synapses using glutamate as neurotransmitter. Postsynaptic structures, such as dendritic spines, concentrate many glutamate receptors, adhesion proteins and scaffold proteins bridging receptors tomolecular cascades and intracellular actin cytoskeleton. The morphology of the dendritic spine and the number of glutamate receptors at the surface of the spine are key-elements in synaptic transmission, such as of long-term potentiation (LTP). In this study, I identify Scribble1 as an important regulator of NMDA receptors trafficking. Scribble1 is well known for its roles in cell polarity, division and migration processes. First, I show that Scribble1 gain- and loss-of-function affect the number and morphology of spines, as well as the actin polymerization. Next, I showed that Scribble1 interacts directly with the NMDA receptor and stimulates its recycling to the membrane. Finally, in immature neuron, Scribble1 is involved in axon growth cone migration. In a Scribble1 mutant animal model, circletail, we observed disruption of synaptic transmission and memory and social performance defects, compatible with a role of the protein in central nervous system function.

Key words

hippocampus, NMDA receptors, Scribble1, endosomal trafficking, recycling, dendritic spines


Lieu:
Institut François Magendie,Université Bordeaux 2

Equipe Nathalie Sans

Mention Sciences Biologiques et Médicales

Option Biologie Santé

Spécialité Neuroscience

Adresse du laboratoire
INSERM. Centre de Recherche François Magendie U862 Equipe AVENIR / ENI-Net Bordeaux FRANCE



Focus



Nicolas Piguel
a préparé sa thèse sous direction de Nathalie Sans dans l'équipe "Neurobiologie cellulaire et moléculaire - Equipe AVENIR de Nathalie Sans

Jury

VOISIN Daniel PU Bordeaux 2    Président du jury
BORG Jean-Paul DR INSERM    Rapporteur
FAGNI Laurent DR CNRS Rapporteur
PERRAIS David CR CNRS Examinateur
RACCA Claudia Senior Lecturer Newcastle University Examinatrice
SANS Nathalie CR INSERM Directrice de thèse

Publications

Moreau MM, Piguel N, Papouin T, Koehl M, Durand CM, Rubio ME, Loll F, Richard EM, Mazzocco C, Racca C, Oliet SH, Abrous DN, Montcouquiol M, Sans N.The planar polarity protein Scribble1 is essential for neuronal plasticity and brain function. J Neurosci. 2010 Jul 21;30(29):9738-52.

Piguel N, Moreau MM, Durand CD, Petralia RS, Chang K, Richard E, Loll F, Glebov K, Wenthold RJ†, Racca C, Montcouquiol M & Sans N. Scribble 1 is a new regulator of NMDA receptor endocytic sorting. En préparation.