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Luigi Bellocchio

Rôle du récepteur cannabinoïde de type 1 sur des populations neuronales spécifiques dans la régulation de l'équilibre énergétique

Le 26 octobre 2010

Résumé

Le système endocannabinoïde (SEC) a récemment émergé comme un important modulateur de la prise alimentaire et de la balance énergétique. Les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (récepteurs CB1) et ses ligands endogènes, le 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG) et l'anandamide (AEA), sont largement présents au sein du cerveau ainsi qu'au niveau des organes périphériques impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique, tels que le foie, le tissu adipeux, les muscles squelettiques, le pancréas et le tractus gastro-intestinal. La stimulation pharmacologique des récepteurs CB1 conduit généralement à une augmentation de la prise et du stockage énergétique, tandis que les antagonistes CB1 exercent les effets opposés chez l'animal ainsi que chez l'homme. De surcroît, des corrélations ont été établies entre une sur régulation pathologique du SEC et les troubles métaboliques.

Pourtant, plusieurs preuves indiquent que la relation entre le SEC et le métabolisme énergétique pourrait être plus complexe, probablement à cause de la multiplicité des sites où le SEC peut agir à travers l'organisme. L'objectif général de ce travail de thèse fut de disséquer les différents mécanismes par lesquels le SEC régule la prise alimentaire et l'équilibre énergétique.
Les antagonistes CB1 ont été montrés comme n'exerçant que des effets anorexigènes transitoires, ceux-ci disparaissant après quelques semaines de traitement chez l'animal et quelques mois chez des patients obèses. De plus, les agonistes CB1 résultent en des effets bi phasiques typiques. En effet, des doses faibles à modérées augmentent la prise alimentaire chez l'animal tandis que de fortes doses diminuent les comportements d'ingestion. Les récepteurs CB1 sont exprimés sur différentes populations neuronales, dont les neurones GABAergiques et glutamatergiques corticaux. Puisque l'activation des récepteurs CB1 induit généralement une réduction de la libération des neurotransmetteurs, il est probable que les effets manifestement contradictoires des manipulations pharmacologiques soient dus à cette expression différentielle des récepteurs CB1. En combinant les approches pharmacologiques et génétiques, nous avons montré que les récepteurs CB1 localisés au niveau du striatum ventral sont associés à une action hypophagique via une inhibition de la transmission GABAergique. Au contraire, les récepteurs CB1 cérébraux modulant les transmissions excitatrices sous-tendent l'effet orexigène bien connu des cannabinoïdes.
L'injection aiguë de l'antagoniste CB1, le SR141716 (Rimonabant) a un puissant effet anorexigène dans des conditions de prise alimentaire stimulée, telles que l'hyperphagie induite par le jeûne. Néanmoins, la nature de cet effet (centrale versus périphérique) ainsi que les circuits neuronaux impliqués sont encore objets d'investigations. Nous mettons en évidence que l'hypophagie induite par le Rimonabant est indépendante d'une modulation des transmissions GABAergique, glutamatergique corticale ou sérotoninergique par les récepteurs CB1 dans le cerveau, aussi bien que d'actions intrinsèques des récepteurs CB1 au niveau de différents noyaux hypothalamiques. En fait, le Rimonabant inhibe la prise alimentaire stimulée en potentialisant directement l'activité du système périphérique sympathique.

En ce qui concerne les fonctions métaboliques du SEC, il n'est actuellement pas encore clairement établi si ce sont les récepteurs CB1 exprimés sur les neurones ou ceux localisés sur les organes métaboliques périphériques qui jouent un rôle majeur dans le contrôle du stockage et de la consommation énergétique dans des conditions physiologiques ou pathologiques. Dans ce scenario, nous montrons que les récepteurs CB1 neuronaux jouent un rôle clé dans le développement de l'obésité induite par la diète. Les souris mutantes conditionnelles caractérisées par une délétion des récepteurs CB1 au niveau des neurones du prosencéphale et des neurones périphériques sympathiques (connus pour contrôler la prise alimentaire et le poids corporel) mais pas au niveau des organes périphériques, exhibent un phénotype de type mince ainsi qu'une résistance à l'obésité induite par la diète. Ce phénotype résulte d'une augmentation de l'oxydation des lipides et de la thermogenèse associée à une diminution de l'absorption énergétique due à une potentialisation de l'activité sympathique.

En conclusion, nous discutons de la signalisation neuronale des récepteurs CB1 comme une clé déterminante de l'action du SEC sur l'équilibre énergétique. Nous proposons que les récepteurs CB1 exercent un contrôle bimodal sur le comportement alimentaire et régulent les dépenses énergétiques ainsi que l'activité du système nerveux sympathique. Les différences entre le rôle des agonistes endogènes versus exogènes des récepteurs CB1, mais aussi entre les agonistes versus antagonistes suggèrent que ces récepteurs pourraient bénéficier de propriétés pharmacologiques particulières à la signalisation du type cellulaire impliqué.

Mots clés Neurotransmission cérébrale, récepteur CB1, Δ9-THC, prise alimentaire induit par le jeûne, l'obésité induite par le régime alimentaire, système nerveux sympathique, dépense énergétique.

Abstract

The endocannabinoid system (ECS) has recently emerged as an important modulator of food intake and energy balance. Cannabinoid type-1 (CB1) receptor and endogenous ligands, 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG) and anandamide (AEA), are largely present in the brain and in peripheral organs involved in the regulation of energy metabolism, such as liver, adipose tissue, skeletal muscle, pancreas and GI tract. Pharmacological CB1 stimulation generally leads to an increase in energy intake and storage, whereas CB1 antagonists exert the opposite effects in both animals and humans. Furthermore, there is evidence of correlations between pathological ECS up-regulation and metabolic diseases.
However, several pieces of evidence indicate that the relationship between the ECS and energy intake and metabolism might be more complex than previously believed, likely due to the different sites where the ECS could act in the body. The general aim of this Thesis work was to dissect the different mechanisms through which the ECS regulates food intake and energy balance.
CB1 antagonists were shown to exert only transient anorectic effects, which disappear after few weeks of treatment in animals and few months in obese patients. Furthermore, CB1 agonists show typical biphasic effects, with low-to-moderate doses increasing food intake in animals, and high doses decreasing ingestive behaviour. CB1 is expressed in many different neuronal populations, including GABAergic and cortical glutamatergic neurons. As the general effect of CB1 activation is a reduction of neurotransmitter release, it is possible that these apparently discrepant effects of pharmacological manipulations are due to the differential expression of the receptor. By using combined pharmacological and genetic approaches we found that ventral striatal CB1 receptors are endowed with a hypophagic impact through inhibition of GABAergic transmission. Conversely, brain CB1 receptors modulating excitatory transmission mediate the well-known orexigenic effects of cannabinoids.
The acute injection of CB1 antagonist SR141716 (Rimonabant) has an important anorectic effect in condition of stimulated food intake, such as fasting-induced hyperphagia. However, the nature of this effect (central versus peripheral) as well as the neuronal circuits involved is still matter of investigation. Here we show that rimonabant-induced hypophagia is independent from CB1 modulation of GABAergic, cortical glutamatergic and serotoninergic transmission in the brain, as well as intrinsic actions of CB1 in different hypothalamic nuclei. In fact, rimonabant inhibits stimulated food intake by directly enhancing peripheral sympathetic actions.
In relationship to metabolic functions of the ECS, it is not yet clear whether CB1 receptors expressed on neurons or on peripheral metabolic organs play a major role in the control of energy storage and consumption in both physiological and pathological conditions. In this scenario, we show that neuronal CB1 receptors play a key role in the development of diet-induced obesity. Conditional mutant mice lacking CB1 expression in forebrain neurons and sympathetic peripheral neurons, known to control food intake and body weight, but not in peripheral organs, displayed a lean phenotype and resistance to diet-induced obesity. This phenotype results from an increase in lipids oxidation and thermogenesis and a decrease in energy absorption due to an increase of the sympathetic tone.
I conclusion, neuronal CB1 signalling is a key determinant of the ECS action on energy balance, by exerting a bimodal control of feeding behaviour and by regulating energy expenditure and sympathetic nervous system activity. The differences between the role of endogenous versus exogenous CB1 agonists, as well as between agonists versus antagonists suggest that this receptor may have different pharmacological properties according to the cell type-specific signalling involved.

Keywords: Brain neurotransmission, CB1 receptor, Δ9-THC, fasting induced food intake, diet induced obesity, sympathetic nervous system, energy expenditure.


Lieu:Institut Magendie Site Bx2 Carreire
Equipe INB

Mention Sciences Biologiques et Médicales

Option Neurosciences et Neuropsychopharmacologie


Adresse du laboratoire
NeuroCentre Magendie U 862 INSERM Université Bordeaux 2 Institut François Magendie 146 rue Léo Saignat 33077 Bordeaux cédex

Focus



Luigi Bellocchio
a préparé sa thèse sous la direction
de Giovanni Marsicano dans l'équipe "Mécanismes moléculaires de l'adaptation comportementale - Equipe AVENIR .

Jury

M. Jean Antoine GIRAULT DR, INSERM, Paris, President
M. Alberto BACCI Group Leader, E.B.R.I, Rome, Rapporteur
M. Carsten T. WOTJAK Group Leader, M. Planck Institute, Munich,Rapporteur
M. Umberto SPAMPINATO, PU, Bordeaux 2, Examinateur
Mme. Sophie LAYE, DR, INRA, Bordeaux,
Examinateur
M. Angelo CONTARINO MCU, EA2975, Bordeaux, Examinateur

Publications

Quarta C, Bellocchio L, Mancini G, Mazza R, Cervino C, et al. CB(1) signaling in forebrain and sympathetic neurons is a key determinant of endocannabinoid actions on energy balance. Cell Metab. 2010; 11(4):273-85.

Bellocchio L, Lafenêtre P, Cannich A, Cota D, Puente N, Grandes P, Chaouloff F, Piazza PV*, Marsicano G*. Bimodal control of stimulated food intake by the endocannabinoid system. Nat Neurosci. 2010; 13(3):281-3.

Bellocchio L, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U. The endocannabinoid system and energy metabolism. J Neuroendocrinol. 2008; 20(6):850-7.

Bellocchio L, Cervino C, Vicennati V, Pasquali R, Pagotto U.Cannabinoid type 1 receptor: another arrow in the adipocytes' bow.J Neuroendocrinol. 2008; 20 Suppl 1:130-8.

Bellocchio L, Vicennati V, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U. The endocannabinoid system in the regulation of cardiometabolic risk factors. Am J Cardiol. 2007 Dec; 100(12A):7P-17P.

Bellocchio L, Mancini G, Vicennati V, Pasquali R, Pagotto U. Cannabinoid receptors as therapeutic targets for obesity and metabolic diseases. Curr Opin Pharmacol. 2006 Dec;6(6):586-91.