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Thèse Laurent Brayda-Bruno

"Étude des déficits de mémoire relationnelle/déclarative au cours du vieillissement chez la souris : approche systémique."

Le 17 décembre 2010

Résumé

Le vieillissement se caractérise par le déclin des fonctions cognitives. Une forme particulière de mémoire, dite déclarative est particulièrement atteinte. Les causes de l'atteinte de cette mémoire sont multiples et encore mal comprises. Il est connu que la mémoire déclarative est dépendante de l'intégrité de l'hippocampe, dont la fonction s'altère avec l'âge. Nous savons également qu'un hypofonctionnement du système cholinergique intervient dans l'apparition des troubles, ce qui a servi de base au développement de substances pharmacologiques procholinergiques afin de réduire le déficit mnésique associé aux formes pathologiques de vieillissement (comme la Maladie d'Alzheimer). Cependant, l'identification des bases neurobiologiques du déclin mnésique lié au vieillissement se heurte à deux difficultés principales : 1) la modélisation animale de la mémoire déclarative, forme de mémoire typiquement humaine et 2) le manque d'intégration des différents niveaux d'analyse du fonctionnement cérébral. Ainsi, les altérations fonctionnelles décrites à l'échelle des structures et des systèmes chez l'Homme sont peu reliées aux altérations cellulaires et moléculaires décrites chez l'animal.
Pour améliorer notre compréhension des bases neurobiologiques du vieillissement mnésique, notre travail visait à identifier des altérations intracellulaires se produisant au sein du réseau intégré des systèmes de mémoire lors des activités mnésiques. Nous avons utilisé un modèle souris de l'altération préférentielle de la mémoire déclarative liée à l'âge parce que ce modèle, développé au cours des dernières années, est en cours de validation chez l'Homme. Sur ce modèle, nous avons utilisé une approche d'imagerie fonctionnelle basée sur l'expression de la protéine Fos, combinée à différentes approches par intervention (pharmacologie, lésion cholinergique ou inactivation par injection locale de lidocaine).
La première partie de ce travail a consisté à étudier l'implication de la fonction cholinergique dans le déficit de mémoire déclarative lié au vieillissement, par deux approches complémentaires. 1) Par une approche pharmacologique, nous avons montré qu'un traitement « procholinergique » avec le donépézil restaure partiellement le déficit de mémoire déclarative des souris âgées et normalise l'activité des systèmes de mémoire dans la phase d'acquisition de la mémoire déclarative. 2) Par une lésion sélective et partielle de la voie septo hippocampique cholinergique mimant les effets du vieillissement, nous avons montré que la diminution du nombre de neurones cholinergiques septaux n'entraîne pas de déficit mnésique, mais produit une réorganisation de l'activité des différents systèmes de mémoire dans l'expression de la mémoire déclarative. Cette réorganisation, caractérisée notamment par une hyper-activation du CA3 hippocampique, suggère une implication cholinergique dans les mécanismes sous-tendant la progression vers la pathologie d'Alzheimer.
Dans une seconde partie, nous nous sommes focalisés sur la phase d'acquisition et les mécanismes sous-tendant la formation d'une représentation mnésique unifiée, ou relationnelle, qui autorise la flexibilité d'expression caractéristique de la mémoire déclarative, altérée par le vieillissement. En particulier, nous avons exploré les mécanismes de liaison temporelle. Nos résultats montrent que la liaison temporelle critique à la formation de la mémoire déclarative implique l'intervention d'un système de stockage à court terme de capacité limitée, tel que décrit par le concept de tampon épisodique de Baddeley. A l'interface entre les systèmes de mémoire à court terme et de mémoire à long terme, ce système permet le maintien et la liaison d'informations distantes de plusieurs secondes en une représentation épisodique unifiée. Nous avons observé une réduction de sa capacité au cours du vieillissement, expliquant le déficit de flexibilité mnésique (i.e. de mémoire déclarative) observé. Au niveau systémique, nos résultats montrent que l'activité de la sous-région CA1 de l'hippocampe est critique pour le fonctionnement du tampon épisodique, l'absence d'activation du CA1 étant reliée au déficit mnésique observé au cours du vieillissement.


Abstract

Aging is characterized by a cognitive decline. One particular form of memory known as declarative is particularly affected. The causes of this memory decline are multiple and still misunderstood. It is well known that declarative memory depends on the integrity of the hippocampus, which function is altered with aging. Moreover, we know that a hypofunctioning of the cholinergic system is part of the causes of the aging cerebral disorders. This was the basement of the developing of procholinergic pharmacological drugs aiming at reducing mnemonic deficiency associated with pathological aging (such as Alzheimer disease). However, the identification of the neurobiological bases of aging mnemonic decline faces two principal difficulties: 1) the animal modeling of a typically human memory and 2) the lack of integration of the different levels of cerebral functioning analysis. Indeed, functional alterations described at the structural and systemic levels in human are weakly related to cellular and molecular alterations described in animals.
To gain insights into the neurobiological bases of age related mnemonic decline, our work aimed at identifying intracellular alterations occurring in the integrated network of memory systems during mnemonic activities. We specifically used a mouse model of the age related declarative memory alteration developed over the past years in the team because it is being validated in human. In this model, we used a functional imagery approach based on the expression of Fos protein, combined with various interventionist approaches (pharmacology, cholinergic lesion, inactivation by local lidocain injection).
The first part of this work consisted in studying the implication of the cholinergic function in the declarative memory deficit observed during aging. This was carried out by the use of two complementary approaches. 1) Thanks to a pharmacological technique, we demonstrated that a "procholinergic" treatment by donepezil partially restores the deficit of declarative memory in aged mice and normalizes the memory systems activity during the acquisition phase. 2) By a selective and partial lesion of the septo-hippocampal cholinergic pathway mimicking aging effects, we showed that a decrease in the septal cholinergic neurons number does not induce mnemonic deficits, but produces a reorganization of the different memory systems in the expression of declarative memory. This reorganization, characterized by a hippocampal CA3 hyperactivation, suggests a cholinergic implication in the mechanisms underlying the Alzheimer's desease progression.
In the second part, we focused our attention on the acquisition phase and the mechanisms underlying the formation of a unified mnemonic representation, known as relational, that allows the characteristic flexible expression of declarative memory, altered during aging. In particular, we explored the temporal binding mechanisms. Our results show that the temporal binding, critical for declarative memory formation, implies the intervention of a limited capacity short term storage system, as described by Baddeley's episodic buffer concept. At the interface of short term and long term memory systems, this concept permits the maintaining and the binding of informations that are separated by several seconds in a unified representation. We observed the reduction of its capacity during aging, explicating the mnemonic flexibility deficit (i.e. declarative memory) observed. At the systemic level, our results show that the hippocampal CA1 activity is critical for the functioning of the episodic buffer, the absence of CA1 activation being related to the mnemonic deficit observed during aging.

Key words Adolescence, Rat, sugar, brain reward, motivation


Mention Sciences Biologiques

Adresse du laboratoire
CNRS UMR 5228 Centre de Neurosciences Intégratives et Cognitives, Université de Bordeaux1, Avenue des Facultés, 33405 Talence Cedex


Equipe Aline Marighetto
Cnrs Unité 5228. Université de Bordeaux 1 . CNIC .

Focus


Laurent Brayda-Bruno a préparé sa thèse sous la co- direction de Jacques Micheau et d'Aline Marighetto dans l'équipe "Systèmes de mémoire : bases moléculaires, structurales et systémiques" Equipe d' Aline Marighetto

Jury

Robert JAFFARD : président de Jury
Catherine THINUS-BLANC : rapporteur
Nadine RAVEL : rapporteur
Pascal ROULLET : examinateur
Jacques MICHEAU : directeur de thèse
Aline MARIGHETTO : co-directrice de thèse