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Thèse Julie Marquand - Sauvant

"Impact d'une neuroinflammation transitoire ou chronique à bas bruit sur le fonctionnement neuronal"

Le 16 décembre 2010

Résumé

L'état fébrile et le vieillissement normal sont deux processus physiologiques conduisant à un déséquilibre hydrominéral de l'organisme. Ce déséquilibre se traduit par une déshydratation sévère qui peut être aggravée par des conditions climatiques comme nous l'avons vu durant l'été 2003. Dans les deux cas, fièvre et vieillissement, l'organisme répond par une stimulation du système hypothalamo-neurohypophysaire conduisant à l'augmentation de la libération de vasopressine ou hormone antidiurétique, qui pourrait prévenir une déshydratation possiblement critique. Cependant, les modalités d'activation des neurones AVP dans ces conditions restent inconnues.
Le but des recherches réalisées dans cette thèse, a été de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l'activation des neurones vasopressinergiques (AVP) lors d'une réponse inflammatoire et au cours du vieillissement.
Nous avons pu démontrer dans la première partie de ce travail que lors d'un épisode inflammatoire (mimé par une injection de lypopolysaccharide LPS) l'activité des neurones AVP est rapidement augmentée et cette activation est soutenue pendant plus de six heures. De plus, cette activation n'est pas due à un effet potentiel secondaire du LPS sur l'osmolarité plasmatique ou la pression artérielle. L'activation précoce des neurones AVP par le LPS semble être soutenue par l'IL-6 (qui mime les effets du LPS), puisque l'activation par le LPS est bloquée par une injection préalable d'anticorps anti-IL-6.
Dans la seconde partie de ce travail, nous avons pu montrer le traitement chronique d'IGF-I chez le rat âgé permet de restaurer une fonction urinaire comparable à celle observée chez l'adulte, en agissant vraisemblablement directement sur les neurones AVP puisque le taux plasmatique d'AVP chez les rats âgés traités par l'IGF-I revient à des valeurs normales, i.e., équivalente à celle de rats adultes. Cette hypothèse est confortée par le fait que (i) les neurones AVP expriment le récepteur de l'IGF-I et qu'il n'y a pas de différence dans l'expression de ces récepteurs entre rats âgés et adultes, et (ii) les neurones AVP sont inhibés par l'IGF-I.
Enfin, dans la dernière partie de ce travail, nous avons pu montrer que lors du vieillissement, les neurones AVP sont activés, ce qui se traduit par un taux plasmatique d'AVP élevé et un taux d'apeline très faible. De même, les astrocytes sont activés et ne présentent plus de plasticité morphofonctionelle. La microglie, en état d'alerte, ne semble pas jouer un rôle prépondérant dans cette suractivation neuronale et astrocytaire. De plus, cette suractivation neuronale est palliée par un traitement central par un anticorps anti-IL-6 ou un inhibiteur non sélectif des canaux TRPV. Cependant, un traitement central par un anticorps anti-IL-6 n'affecte pas l'expression des TRPV2 dans le noyau supra-optique (NSO).

En conclusion générale, il apparait que :

1/ L'IL-1β n'est pas le chef d'orchestre de tous les processus inflammatoires. En effet, dans le NSO, l'activation des neurones AVP est soutenue par l'IL-6
2/ La balance pro- / anti-inflammatoire est un élément importante du dysfonctionnement neuronal. Cependant, le facteur critique du dysfonctionnement des neurones AVP n'est pas la production excessive de facteurs inflammatoires mais l'insuffisante production compensatoire de facteurs anti-inflammatoires.
3/ lors du vieillissement, la neuroinflammation responsable du dysfonctionnement des neurones AVP peut être qualifiée de type « chronique à bas bruit », processus dans lequel (i) la microglie, en alerte, voit sa réactivité décuplée lors d'une sollicitation inflammatoire supplémentaire; (ii) le cross-talk astrocytes-neurones est figé dans une configuration d'hyperactivité, semblable à celle observée à l'âge adulte en condition de stimulation physiologique soutenue (comme lors d'une déshydratation), mais qui empêche toute réponse appropriée du réseau à toute demande physiologique supplémentaire, quelle soit transitoire (comme la réponse à une injection aigüe de LPS ou de NaCl 9%) ou soutenue (déshydratation de 48h).
Cependant, les données de la littérature montrent le rôle majeur de la microglie dans d'autres types de neuroinflammation dites à « haut bruit », et dont les effets délétères - qui vont du dysfonctionnement neuronal à la neuro-dégénérescence – trouvent leur origine dans la surexpression de molécules microgliales telles l'IL-1β ou le TNFβ . Pour tenter de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans un tel dysfonctionnement et pour caractériser la nature du dysfonctionnement neuronal, nous avons mis au point un modèle pharmacologique de neuroinflammation à haut bruit, en injectant directement dans les NSO de l'IL-1β . Nos données préliminaires montrent que le dysfonctionnement neuronal ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires à l'origine de ce dysfonctionnement diffèrent de ceux observés lors du vieillissement : la microglie est activée et surexprime de nombreuses molécules inflammatoires, probablement à l'origine du dysfonctionnement neuronal (absence de pattern phasique, même lors d'une stimulation osmotique), puisque les astrocytes ne semblent pas être affectés. L'absence de pattern phasique à l'origine du faible taux d'AVP plasmatique traduit une perturbation des propriétés électrophysiologiques intrinsèques sous-tendant ce pattern phasique (récepteurs ; canaux ioniques) et/ou des afférences excitatrices (Glu ; ACh ; Na) ou inhibitrices (GABA) modulant cette activité phasique.
         

Lieu: Plateforme de Génomique Fonctionnelle
Site Bx2 Carreire
Equipe INB

Unité PsyNuGen
UMR INRA 1286, CNRS 5226
Université de Bordeaux2

Mention Sciences Biologiques et Médicales

Option Biologie Santé

Spécialité Biologie Cellulaire et Physiopathologie

Adresse du laboratoire
Laboratoire PsyNuGen CNRS UMR 5226 / INRA UMR 1286 Université Bordeaux 2 Bâtiment UFR de Pharmacie 146 rue Léo Saignat 33076 Bordeaux cedex

Focus



Julie Marquand-Sauvant a préparé sa thèse sous la direction de Françoise Moos dans l'Unité "Nutrition, Cytokines et troubles neuropsychiatriques"

Jury

Pr. KRAMER Ijsbrand, PU, Univ.Bx, Président
Dr. EPELBAUM Jacques, DR INSERM, Univ. Paris Descartes Rapporteur
Dr. ANOUAR Youssef, DR INSERM, Univ. de Rouen Rapporteur
Dr. LLORENS-CORTES Catherine, DR INSERM, Collège de France Examinateur
Pr. VOISIN Daniel, PU de Bordeaux Examinateur
Dr. MOOS Françoise, DR CNRS, Univ. de Bordeaux Directrice de Thèse

Publications

Interleukin-6 Activates Arginine-Vasopressin Neurons in the Supraoptic Nucleus during Immune Challenge in Rats.
Palin K, Moreau ML, Sauvant J, Orcel H, Nadjar A, Duvoid-Guillou A, Dudit J, Rabie A, Moos F. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009 Jun ; 296(6) :E1289-99

Brain insulin growth factor-I induces diuresis increase through the inhibition of arginin-vasopressin release in aged rats.
Moreau ML, Sauvant J, Moos F, Palin K. Neurobiol Aging. 2010 Mar; 31(3):532-6.

Cellular and molecular mechanisms involved in vasopressin neuron dysfunction during aging.
Sauvant J,
Dudit J, Benoît-Marrand M, Delpech JC, Roux P, Aubert A, Laye S, Llorens-Cortes, C, Nadjar A, Moos F. Soumis