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Thèse Fabrice Turpin

"Rôle de la D-sérine dans les interactions entre systèmes dopaminergique et glutamatergique dans le cortex préfrontal du rat adulte"

Le 21 décembre 2010

Résumé

Le cortex préfrontal (PFC) est le principal locus des perturbations dans l'activité des réseaux de neurones chez les schizophrènes. Ces perturbations résultent d'une dérégulation des interactions entre le système dopaminergique et le système glutamatergique dont l'origine demeure inconnue. Il est acquis que les cellules gliales détectent et intègrent les signaux synaptiques, et libèrent différentes substance neuroactives comme la D-sérine. Cet acide aminé est aujourd'hui reconnu comme le coagoniste endogène des récepteurs au glutamate de type NMDA dans de nombreuses aires cérébrales. Mon travail de thèse est centré sur le rôle de la D-sérine dans la transmission synaptique excitatrice glutamatergique dans le PFC du rongeur adulte et dans la gouvernance des interactions entre systèmes glutamatergiques et dopaminergiques.
J'ai tout d'abord montré en utilisant des enregistrements électrophysiologiques sur tranches que la D-sérine est le coagoniste des récepteurs NMDA synaptiques dans les couches V/VI du PFC. Cet acide aminé est synthétisé par les astrocytes et contrôle l'induction de la potentialisation à long terme.

D'autre part, j'ai montré que la dopamine exerce un effet biphasique sur l'activité des récepteurs NMDA synaptiques et sur l'excitabilité des neurones pyramidaux des couches V/VI du PFC et ce en contrôlant la libération de D-sérine. Une approche pharmacologique sélective a permis de mettre en évidence le rôle des récepteurs D1 dans les effets potentialisateurs et le rôle des récepteurs D2/D3 dans les effets inhibiteurs de la dopamine. Mon travail démontre que les astrocytes arborent des récepteurs à la dopamine qui contrôlent la libération de la D-sérine.
 
Mots clés : Astrocyte, cortex préfrontal, dopamine, D-sérine, glutamate, récepteur NMDA, schizophrénie, synapse


Abstract

The prefontal cortex (PFC) is the main locus where dysfunctions of neuronal networks are evident in schizophrenia. These dysfunctions are caused by impairment in the cross-talk between dopaminergic and glutamatergic systems whose origin is unknown. It is now accepted that glia detects and integrate synaptic signals and then release many neuroactive substances like D-serine. This amino acid is now considered as the endogenous coagonist of the NMDA subtype receptors for glutamate in many brain areas. My PhD work focuses on the functions of D-serine in glutamatergic excitatory synaptic transmission in the PFC of adult rodent and in gouverning the interactions between dopaminergic and glutamatergic systems. First, using electrophysiological recordings on brain slices.

I have shown that D-serine is the coagonist of synaptic NMDA receptors in layers V/VI of PFC. This amino acid is synthesized by glia and is crucial for the induction of long term potentiation. In addition, I have shown that dopamine has a bell-shape effect on the activity of synaptic NMDA receptors and on the excitability of excitatory pyramidal neurons by controlling the release of D-serine.

The use of specific pharmacological tools allowed showing that the potentialisating effects of dopamine are mediated by D1 receptors whereas the inhibitory effects are due to the activation of D2/D3 receptors. Finally, my work highlights the presence of functional dopaminergic receptors on astrocytes that modulate the release of d-serine in the PFC, thus impacting NMDA receptors activity.

Key words Astrocyte, prefrontal cortex, dopamine, D-serine, glutamate, NMDA receptors, schizophrenia, synapse


Lieu: Institut François Magendie
Equipe S.Oliet - INB

Mention Sciences, Technologie, Santé

Option Neurosciences

Adresse du laboratoire
Neurocentre Magendie
INSERM U 862
146, rue Léo Saignat
33077 Bordeaux cédex
       

Focus



Fabrice Turpin
a préparé sa thèse sous la direction de Jean Pierre Mothet dans Equipe "Relations glie-neurone de Stéphane Oliet, rattachée à l'unité : Physiopathologie de la plasticité neuronale de Pier Vincenzo Piazza

Jury

Mme Catherine Le Moine (DR, CNRS )Présidente
M. Jean-Marie Billard (CR, CNRS) Rapporteur
M. Jean-Antoine Girault (DRE, INSERM) Rapporteur
M. Yann Humeau (CR, CNRS) Examinateur
M. Mark J. Millan (RD, SERVIER)Examinateur
M.Jean-Pierre Mothet (CR, CNRS)Directeur de thèse

Publications

Glial derived D-serine gates NMDA receptors at excitatory synapses in prefrontal cortex. Pascal Fossat*, Fabrice R. Turpin*, Silvia Sacchi, Jérôme Dulong, Jean-Michel Rivet, Loredano Pollegioni, Mark J. Millan, Stéphane H. R. Oliet and Jean-Pierre Mothet. Soumis Cerebral Cortex
*contribution égale pour ce travail.

Contribution of the d-Serine-Dependent Pathway to the Cellular Mechanisms Underlying Cognitive Aging. Potier B, Turpin FR, Sinet PM, Rouaud E, Mothet JP, Videau C, Epelbaum J, Dutar P, Billard JM. Front Aging Neurosci 2010 Feb 5.

Serine racemase is a preferential gene-target underlying impaired hippocampal-dependent cognitive ageing. Turpin FR, Potier B, Dulong J, Sinet PM, Alliot J, Oliet S, Dutar P, Epelbaum J, Mothet JP, Billard JM.Neurobiol Aging 2009 Oct 1.

Age-related effects of the neuromodulator D-serine on neurotransmission and synaptic potentiation in the CA1 hippocampal area of the rat. Junjaud G, Rouaud E, Turpin FR, Mothet J P, Billard J M. J Neurochem 2006 Aug 0; 98(4):1159-66