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Thèse Virginie Labrousse

"Conséquences fonctionnelles des relations neuroimmunes dans le cerveau immature et âgé: Implication des acides gras poly insaturés"

Le 18 décembre 2008

Résumé

Le système de l’immunité innée cérébrale, composé principalement par les cellules microgliales, protège les neurones contre les agressions (agents infectieux, lésions…). L’activation de ce système de défense se fait par l’intermédiaire des cytokines inflammatoires, synthétisées in situ par les cellules gliales de façon finement régulée. Outre leur rôle dans la coordination du système de l’immunité innée cérébrale, les cytokines agissent sur l’activité neuronale. Lorsque le niveau d’expression des cytokines est élevé et soutenu, celles-ci deviennent toxiques pour les neurones et peuvent entraîner leur mort. C’est au cours de la période périnatale et du vieillissement que les neurones sont les plus vulnérables. Ainsi, l’exposition prénatale à des cytokines perturbe le développement cérébral et entraîne des altérations cognitives à l’âge adulte. Au cours du vieillissement, les cytokines cérébrales exprimées de façon continue dans le cerveau âgé sont impliquées dans le développement de troubles de la cognition. Il apparaît donc capital de développer des stratégies pour limiter leur synthèse et leur action à ce niveau.
Les acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série w3, principaux composants du cerveau, sont dotés de puissantes propriétés immunomodulatrices et représentent à ce titre une stratégie d’intervention astucieuse. Particulièrement accumulés dans le cerveau pendant la période périnatale de façon dépendante de l’apport alimentaire, leurs teneurs diminuent avec l’âge; mais peuvent être corrigées par des apports alimentaires accrus en AGPI w3. L’exposition grandissante de la population à des régimes alimentaires de type « fast-food », très déséquilibrés en AGPI w3, pourrait contribuer à la fragilisation du cerveau âgé et en cours de développement face aux cytokines. Dans ce contexte, nous avons émis l’hypothèse que l’apport nutritionnel en AGPI w3 protège les neurones de l’action des cytokines inflammatoires dans le cerveau âgé et en cours de développement.
L’objectif général de ce travail de thèse a été d’étudier (1) dans le cerveau en développement et (2) dans le cerveau âgé, les relations entre l’apport nutritionnel en AGPI w3, la neuroinflammation, et ses conséquences sur la cognition, par une étude pluridisciplinaire alliant des approches de neuroanatomie, de biochimie des cytokines et de comportement chez la souris.

Nos résultats indiquent que l’apport nutritionnel périnatal en AGPI w3 limite l’amplitude de l’expression des cytokines inflammatoires maternelle et fœtale induite par l’administration d’endotoxine bactérienne, le lipopolysaccharide, au 17ème jour de gestation. En particulier, l’augmentation des taux d’acide docosahexaénoïque (DHA), un AGPI w3 à longue chaîne (LC), est associée à la diminution de l’expression de l’interleukine (IL)-6 et de sa voie de signalisation STAT3 dans le cerveau foetal. L’atténuation de la réponse inflammatoire fœtale par l’apport nutritionnel périnatal en AGPI w3, a pour conséquence de limiter le développement d’altérations de la mémoire de travail à l’âge adulte. Cet effet s’accompagne de la restauration de l’activation de Fos en réponse à la tâche mnésique et de l’expression de la sous-unité réceptrice NMDA NR2b dans l’hippocampe. L’apport alimentaire équilibré en AGPI w3 tout au long de l’existence ne protège pas de la diminution des taux de DHA cérébral, de l’expression des cytokines inflammatoires dans l’hippocampe, et des troubles cognitifs associés au vieillissement. En revanche, lorsque les souris âgées sont soumises à une supplémentation alimentaire de deux mois en AGPI w3 LC, les teneurs en DHA cérébral augmentent tandis que l’expression des cytokines inflammatoires cérébrales et la réactivité microgliale diminuent. La diminution de la micro-inflammation cérébrale liée à l’âge s’accompagne de la restauration des phénotypes astrocytaires dans l’hippocampe et des performances mnésiques hippocampo-dépendantes.

En conclusion, l’ensemble de ces données montre que l’apport alimentaire en AGPI w3 protège le cerveau vulnérable de l’action délétère des cytokines inflammatoires et de ses conséquences sur les troubles de la mémoire. Il ouvre des pistes intéressantes quant à l’utilisation thérapeutique de ces lipides.
 

Mots clés
Cytokines, omega 3, inflammation maternelle, vieillissement, hippocampe, cognition

Mention Science Biologiques et Médicales

Discipline
Neurosciences

Adresse du laboratoire
Laboratoire PsyNuGen
UMR INRA 1286 - CNRS 5226 - Bordeaux 2
Batiment UFR Pharmacie
146 rue Léo Saignat
33076 Bordeaux

Focus



Virginie Labrousse a préparé sa thèse sous la direction de Sophie Layé dans l’équipe «Nutrition, Cytokines et Troubles Neuropsychiatriques».

Jury

Pr Ijsbrand Kramer PU Univ Bx 1, Président
Dr Jacques Epelbaum DR1 INSERM, Univ Paris Décartes, Rapporteur
Dr Frédéric Calon, Pr agrégé,Univ de Laval, Rapporteur
Dr Alain Bessis, CR1 CNRS, ENS Paris, Examinateur
Dr Etienne Coutureau, CR1 CNRS, Univ Bx 1, Examinateur
Dr Sophie Layé, DR2 INRA, Univ Bx 2, DR

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