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Thèse Nadège Sarrazin

"Recherche des cibles cellulaires et moléculaires des glucocorticoïdes à la base des pathologies reliées au stress. Etude par une approche de transgénèse conditionnelle chez la souris"

Le 18 décembre 2008

Résumé

Les données montrent que les glucocorticoïdes (GC) jouent un rôle majeur dans les réponses comportementales liées au stress (dépression, anxiété et pharmacodépendance). Ces troubles comportementaux dépendent de l’activation du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) qui est un facteur de transcription dont la fonction est de moduler l’expression de gènes cibles. Cependant, les cibles cellulaires des GC à la base de ces effets sont majoritairement inconnues à cause de l’action globale des GC et de l’expression ubiquitaire du GR au niveau du cerveau. L’objectif d’identifier les cibles cellulaires des GC est donc d’une importance capitale si nous voulons comprendre les mécanismes des pathologies sous-tendues par le stress. Pour répondre à cet objectif, nous avons développé une approche de transgénèse conditionnelle (système Tet-Off) chez laquelle une forme constitutivement active du GR (ΔGR) est exprimée au sein de cibles cellulaires spécifiques. Nos données montrent que les souris exprimant le ΔGR dans les neurones glutamatergiques du gyrus dentelé de la formation hippocampique présentent une augmentation des troubles anxieux. Par ailleurs, les souris exprimant le ΔGR dans les neurones gabaergiques du noyau Accumbens du complexe striatal montrent une diminution du comportement d’auto-administration de cocaïne et des niveaux de dopamine extracellulaire. Nos données montrent également une modulation de l’expression des cibles moléculaires dépendantes de ces cibles cellulaires. L’ensemble de ces données semble suggérer que les effets comportementaux des GC sont dépendants de cibles cellulaires spécifiques impliquant l’expression d’une combinatoire sélective de cibles moléculaires.

Mots clés : hormones glucocorticoïdes, récepteur aux glucocorticoïdes, transgénèse conditionnelle, système Tet-Off, pathologies reliées au stress, études comportementales, études physiologiques, analyses protéique et moléculaire


Abstract

Research of glucocorticoids brain cellular and molecular targets involved in stress-related pathologies. Study using a mouse conditional transgenic approach.
Secretion of glucocorticoids (GC) in response to stress plays a major role in mediating the behavioral consequences of stress (depression, anxiety, drug of abuse). These behavioral modifications depend on glucocorticoid receptors (GR) activation which are transcription factors that upon binding to glucocorticoids modify the expression of target genes. However, the cellular targets of these effects are principally unknown because of both ubiquitary expression of GR and overall GC actions on the brain. So, an open question is to know whether these behavioral effects depend on specific brain structures or by a non-selective modification of global brain activity. To answer this question, we developed a transgenic model based on the selective brain-specific expression of a constitutive active form of the GR (ΔGR) using the Tet-Off system. Our data show that transgenic mice expressing the ΔGR with a pattern almost selectively in glutamatergic neurons of the dentate gyrus (DG) of the hippocampus leads to anxiety-related behavior while no other GR-dependent behaviors are affected. Mice expressing the ΔGR almost selectively in gabaergic neurons of the Accumbens nucleus (Nacc) of the striatum show decrease in cocaine self-administration and in the levels of extracellular dopamine. Our findings suggest that glucocorticoids effects are structure specific identifying glutamatergic and gabaergic neurons respectively in the DG and in the Nacc as one of the cellular substrates of stress-related pathologies. These phenotypes are associated with specific modifications of target genes suggesting that GR-dependent behavioral modifications induce expression of specific set of target genes.

Keywords glucocorticoids, glucocorticoids receptors, conditional transgenesis, Tet-Off system, stress-related pathologies, behavioral studies, physiological studies, molecular analysis 

Equipe Cnrs

Discipline Science Biologiques et Médicales

Spécialité Neurosciences et Pharmacologie

Adresse du laboratoire
Physiologie Intégrée des Systèmes Neuroendocrines
INSERM U862, Institut François Magendie
146 rue Léo Saignat, 33077 Bordeaux cedex

Focus


Nadège Sarrazin a préparé sa thèse sous la direction de Jean Michel Revest, dans l’équipe de Equipe de Pier Vincenzo Piazza "Physiopathologie de la plasticité neuronale", Unité INSERM U 862
 
Equipe de Pier Vincenzo Piazza
Inserm U 862 Neurocentre Magendie

Jury

Rapporteur : M. Benoliel J-Jacques, DR, INSERM, Paris
Rapporteur : M. Tronche François, DR, CNRS, Paris
Examinateur : Mlle Desmedt Aline, MC, Bordeaux 1
Directeur de thèse : M. Revest Jean-Michel, CR, CNRS

Publications récentes

Transcriptional Effects of Glucocorticoid Receptors in the Dentate Gyrus Increase Anxiety-Nadège Sarrazin, Francesco Di Blasi, Valérie Roullot-Lacarrière, Françoise Rougé-Pont, Anne Le Roux, Pierre Costet, Jean-Michel Revest and Pier Vincenzo Piazza__
Related Behaviors (soumis)