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Thèse Mathieu Lafourcade

"Mécanismes et adaptations de la plasticité synaptique dépendante des endocannabinoides dans le cortex préfrontal "

Le 16 décembre 2008

Résumé

Les Récepteurs Cannabinoïdes de type 1 (CB1Rs) sont abondamment exprimés dans le système nerveux central (SNC) et participent à de nombreuses fonctions cérébrales. Les CB1Rs participent à la régulation de la transmission synaptique sur le long terme, et plus particulièrement à une forme de plasticité synaptique, la dépression à long terme (LTD) dans des nombreuses structures du SNC. La plasticité synaptique est la capacité qu’ont les synapses de modifier leur efficacité en fonction de leur activité. Ce phénomène est particulièrement intéressant car il existe maintenant de nombreuses preuves que la plasticité des réseaux neuronaux est le support neurophysiologique de la capacité d’un individu de modifier son comportement en fonction de l’expérience.
Nous avons étudié les mécanismes et les adaptations de la plasticité de la transmission synaptique glutamatergique dans le cortex préfrontal (PFC). Nous avons découvert qu'un protocole de stimulation a des fréquences physiologiques induit une LTD de la transmission synaptique évoquée entre la couche II/III et la couche V/VI. En combinant des approches anatomiques avec des techniques d'électrophysiologie en tranche nous avons pu identifier les mécanismes de cette nouvelle forme de plasticité dans le cortex préfrontal. En utilisant de nouveaux inhibiteurs des enzymes de dégradation des endocannabinoïdes (eCBs) il a pu être montré que le 2-AG est l’eCB produit pour induire la eCB-LTD en agissant sur les CB1Rs présynaptiques. Ce phénomène permet aux neurones de sortie du PFC de réguler l’information dispensée aux structures cibles du PFC. Il est admis qu’une mauvaise régulation de la communication entre différentes structures du système limbique est à l’origine de nombreuses pathologies du SNC, comme la dépression.
Nous avons également montré que l’équilibre entre acides gras poly-insaturés n-3 (n-3 PUFAs) et n-6 PUFAs apportés par l’alimentation est un facteur influençant le système endocannabinoïde. Les régimes déficients en n-3 PUFAs couramment observés dans les régimes occidentaux induisent un changement de la signalisation endocannabinoïde qui rend les synapses incapables d’exprimer la LTD. Cette perte de plasticité est associée à une augmentation des symptômes de type dépressif chez la souris. Nos résultats confirment l’implication du système endocannabinoïde dans l’établissement de changements à long terme de la transmission synaptique dans le cortex préfrontal et démontrent pour la première fois que ce type de plasticité est influencé par l’apport lipidique de la nourriture.


Abstract

B1 receptors (CB1Rs) are abundantly expressed in the central nervous systeme. CB1Rs are involved in the establisment of synaptic plasticity. We have studied the mecanisms of CB1R dependant plasticity in the prefrontal cortex (PFC). We have shown the specific involvement of 2AG in this new form of plasticity. This phenomenon enables the PFC ouput neurons to regulate their synaptic inputs. Its admitted that an unpaired communication between the PFC and the inferior limbic structure are involved in pathology like depression. We further demonstrated that the equililibrium between n-3 and n-6 Poly Unsaturated Fatty Acids PUFAs provided by food is controling CB1R mediated plasticity. The unpaired LTD observed in mice fed with n-3 PUFAs deficient diets is accompagnied by increased depressive like symptoms. Our results confirm the involvement of CB1R in synaptic plasticity and demonstrate for the first time that this kind of synaptic plasticity is influenced by alimentation.

Mots clés
Synapse, cortex préfrontal, plasticité synaptique, dépression à long terme, récepteurs aux cannabinoïdes, endocannabinoïdes, électrophysiologie, alimentation. Prefrontal cortex, synaptic plasticity, long-term depression, cannabinoid receptors, endocannabinoid, electrophysiology, food.

U 862 O. Manzoni

Discipline
Neurosciences et Pharmacologie
Mention Science Biologiques et Médicales

Adresse du laboratoire
Neurocentre Magendie
INSERM U 862
Labo Manzoni : Physiopathologie de la transmission et de la plasticité synaptique
146, rue Léo Saignat
33077 Bordeaux cédex

 

Focus



Mathieu Lafourcade a préparé sa thèse sous la direction d'Olivier Manzoni dans l’équipe Physiopathologie de la transmission et de la plasticité synaptique.

Equipe d'Olivier Manzoni
Inserm U 862 Neurocentre Magendie

Jury

Laurent VENANCE Rapporteur
Hervé DANIEL Rapporteur
Marc LANDRY Président
Sophie LAYE Examinatrice
Olivier MANZONI directeur de thèse

Publications récentes

Role of the cyclic-AMP/PKA cascade and of P/Q-type Ca++ channels in endocannabinoid-mediated long-term depression in the nucleus accumbens.
Mato S, Lafourcade M, Robbe D, Bakiri Y, Manzoni OJ. (Neuropharmacology 2008).

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Mathieu Lafourcade, Izaskun Elezgarai, Susana Mato, Yamina Bakiri, Pedro Grandes, Olivier J. Manzoni (PLoS ONE 2007)

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