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Thèse Anne Laure Dinel

« Impact de l’inflammation à bas bruit associée à l’obésité sur les troubles de l’humeur et de la cognition »

Le 19 décembre 2008

Résumé

De nombreuses études menées chez l’homme ont montré que l’obésité est associée à un état inflammatoire chronique caractérisé par une augmentation de la sécrétion de nombreuses molécules dont la leptine et des cytokines inflammatoires comme le TNF-α et l’IL-6. Des données récentes suggèrent que cette inflammation périphérique pourrait également présenter une composante au niveau cérébral. De plus, l’intensité de la situation inflammatoire semble être liée au degré d’obésité. Ainsi, il est possible de distinguer différentes situations d’obésité : une obésité modérée qui ne s’accompagne pas forcément de pathologies comorbides et une obésité morbide associée à différents types de complications comme des maladies cardio-vasculaires, de l’hypertension artérielle ou un diabète de type 2. L’obésité s’accompagne également d’une forte prévalence de troubles de l’humeur (anxiété, dépression) et de la cognition.
Notre laboratoire a été un des pionniers dans l’étude de l’expression et de l’action des cytokines au niveau central et de leurs conséquences, tant comportementales que neurobiologiques. L’expression de cytokines cérébrales lors d’une infection est responsable d’un état de comportement de maladie (ensemble de symptômes non spécifiques tels que fièvre, activations neuroendocriniennes, anorexie, anhédonie, repli sur soi,…)qui peut être associé à des troubles de l’humeur et de la cognition. Cette altération pourrait s’expliquer par l’activation périphérique et centrale de l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme dégradant le tryptophane en réponse aux cytokines au dépend de la sérotonine et aboutissant à la production de dérivés neurotoxiques. Ainsi, l’activation de l’IDO par les cytokines pourrait jouer un rôle dans l’apparition de troubles cognitifs associés aux états inflammatoires via l’altération de la neurotransmission sérotoninergique et/ou glutamatergique. Ces mêmes mécanismes pourraient également sous-tendre le développement des troubles de l’humeur et de la cognition couramment observés chez les personnes obèses.
L’ensemble des études réalisées dans ce travail de thèse a donc eu pour objectif général de déterminer chez la souris si l’inflammation chronique à bas bruit qui est associée à un état d’obésité entraînait le développement de troubles de l’humeur et de la cognition. De plus, afin d’identifier au mieux les bases neurobiologiques potentielles à l’origine de ces troubles, nous avons choisi de nous placer dans deux situations différentes : un état d’obésité modérée induite par l’administration d’un régime enrichi mais n’entraînant pas le développement de pathologies co-morbides graves, et un état d’obésité morbide d’origine génétique associée à d’autres pathologies notamment un diabète de type 2. Dans les deux cas, les conséquences de cette obésité sur l’état d’activation inflammatoire et les altérations neurochimiques et comportementales qui en découlent ont été étudiées en détail.
Nos résultats montrent que : l’intensité de la perturbation du système immunitaire est corrélée au degré d’obésité puisqu’une obésité modérée est associée à une altération de la capacité du système immunitaire à répondre à une infection, tandis qu’une obésité morbide entraîne la mise en place d’un état inflammatoire même en conditions non stimulées. Les modifications physiopathologiques induites par le développement d’un état d’obésité altèrent le système immunitaire, comme en témoignent l’activation accrue de la production de cytokines périphériques et cérébrales, en particulier l’IL-6, l’exacerbation des réponses neurochimiques (stimulation de l’IDO pulmonaire et cérébrale) et neuroendocriniennes (sur-activation de l’axe HPA) et de leurs conséquences sur la réactivité comportementale. Les souris obèses présentent des altérations de leurs capacités cognitives, des troubles de type anxieux, ainsi qu’une modulation de leur réponse émotionnelle dont la mise en place dans le temps semble se faire de façon indépendante, selon des modalités qui restent à préciser.

En conclusion, ces résultats originaux permettent de mettre en évidence le rôle clé de l’inflammation associée à l’obésité dans le développement des troubles de l’humeur et de la cognition. Ce travail pourrait ainsi contribuer à l’identification de cibles moléculaires potentielles pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ou nutritionnelles visant à améliorer la qualité de vie des patients obèses.

PsyNuGen

Mention
Science Biologiques et Médicales

Mots clés
Obésité, Inflammation, Troubles de l’humeur et de la cognition

Discipline
Nutrition

Adresse du laboratoire
Laboratoire PsyNuGen
UMR INRA 1286 - CNRS 5226 - Bordeaux 2
Batiment UFR Pharmacie
146 rue Léo Saignat
33076 Bordeaux

 

Focus


Anne Laure Dinel a préparé sa thèse sous la co-direction de Nathalie Castanon (Laboratoire PsyNuGen) et de Paul Higueret Directeur de l'UNSC

Jury

Marc Landry, PU Bordeaux 2
Rapporteurs
Dr. Remy Burcelin , PU Toulouse, INSERM
Muriel Darnaudery, MC à l’Université de Lille
Examinateurs
Dr. Dragan Milenkovic, CR INRA, Uni. de Clermont-Ferrand
Paul Higueret, PU Bordeaux 1
Nathalie Castanon, CR INRA, Université Bordeaux 2