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Thèse Shankar Sachidhanandam

"Rôle des récepteurs kaïnate dans le transfert d’information dans l’hippocampe"

Le 3 juillet 2007


Résumé

Mots clés
Glutamate, kaïnate, hippocampe, excitabilité neuronale, intégration synaptique    

Les récepteurs kaïnate (KAR) sont des récepteurs ionotropiques du glutamate. Ils semblent jouer un rôle tout à fait particulier dans la régulation de la transmission synaptique et de l’excitabilité neuronale. Au niveau des synapses entre fibres moussues du gyrus dentelé et neurones pyramidaux de la région CA3 de l’hippocampe (synapse FM-CA3), les KAR sont présents dans les domaines pré- et post-synaptiques. Durant ma thèse, j’ai étudié le rôle physiologique des KAR dans le transfert d’information par les synapses FM-CA3 dans l’hippocampe de souris. Pour cela, j’ai effectué une analyse éléctrophysiologique comparative de différents lignées de souris déficientes pour des sous-unités de récepteurs kaïnate. J’ai d’abord montré que les KAR postsynaptiques agissent de deux manières, par une action ionotropique ‘’classique’’ et par un mécanisme non canonique impliquant un couplage à des protéines G, qui nécessite la sous-unité KA2. Cette action conduit à une inhibition transitoire des courants à l’origine de l’hyperpolarisation lente après activité (IsAHP) et augmente l’excitabilité neuronale.
Nous avons pu montrer d’autre part que les KAR pré- et postsynaptiques agissent de concert pour l’amplifier les réponses synaptiques excitateurs unitaires, facilitant la transmission des potentiels d’action (PA) pour des fréquences comprises entre 3 et 50 Hz. La modulation de IsAHP par KA2 augmente le nombre de PA durant des trains prolongés de stimulations. Finalement les KAR favorisent l’induction de la potentialisation à long terme des synapses associatifs/commissurales. Pour mieux évaluer le rôle des KAR dans des conditions physiologiques d’activité du réseau, nous avons aussi démontré le rôle crucial des KAR dans le transfert d’information pour des patrons de décharge reproduisant l’activité physiologique des cellules du gyrus dentelé. En conclusion, les KAR agissent comme des amplificateurs de la transmission synaptique en favourisant le transfert de l’information des synapses FM-CA3 et font de ces synapses des détonateurs conditionnels fortement impliqués dans l’apprentissage associatifs.


Abstract

Kainate receptors (KAR) are ionotropic glutamate receptors that appear to play a particular role in the regulation of synaptic transmission and neuronal excitability. At the synapse formed between the mossy fibers of the dentate gyrus granule cells and the CA3 pyramidal neurons (Mf-CA3) of the hippocampus, KARs are present both pre and postsynaptically. During my thesis, I examined the physiological role of KARs in information transfer at the Mf-CA3 synapse in the mouse hippocampus by a comparative electrophysiological analysis of mice deficient for the various KAR subunits. The results obtained show that postsynaptic KARs can operate in dual mode, by a “classical” ionotropic action via GluR6, and a non-canonical indirect G-protein coupled mechanism requiring the binding of glutamate to KA2. This leads to the inhibition of the slow afterhyperpolarization (IsAHP), hence enhancing neuronal excitability. We further showed that pre and postsynaptic KARs act together to amplify Mf-EPSPs, triggering spike discharge within a frequency range of 3 to 50 Hz. The modulation of IsAHP by KA2 further facilitates spike discharge in prolonged stimulus trains. Finally, KARs are permissive to the induction of LTP at the associative/commissural input. In order to better assess the role of KARs under physiological conditions of network activity, we demonstrate the crucial role of KARs in the transfer of information in response to a physiological granule cell firing pattern. In conclusion, KARs function as amplifiers of synaptic transmission by enhancing information transfer at the Mf-CA3 synapse and render these synapses “conditional detonators”, which are strongly implicated in associative memory.

Laboratoire
Physiologie Cellulaire de la Synapse
CNRS, UMR 5091
Institut François Magendie
146 Rue Léo Saignat
33076 Bordeaux Cedex

Discipline de la thèse :
Neurosciences et Pharmacologie

Focus



Shankar Sachidhanandam
a préparé sa thèse sous la direction de Christophe Mulle Directeur de l'unité mixte de recherche Cnrs 5091

Il présentera "Rôle des récepteurs kaïnate dans le transfert d’information dans l’hippocampe"

Jury

Stéphane Oliet, DR, CNRS, Président
Dominique Debanne, DR CNRS, Rapporteur
Urs Gerber, PU de Zurich, Rapporteur
Xavier Leinekugel,Chargé de recherche INSERM, Examinateur
Jack Mellor, PU de Bristol, Examinateur
Christophe Mulle, DR CNRS, Directeur de thèse

Publications

Rebola N, Sachidhanandam S, Cunha RA, Mulle C. (2007) Short-term plasticity of kainate receptor mediated EPSCs induced by NMDA receptors at hipppocampal mossy fiber synapses. Journal of Neuroscience 27(15), 3987-3993.

Ruiz A*, Sachidhanandam S*, Utvik JK, Coussen F, Mulle C. (2005) Distinct subunits in heteromeric kainate receptors mediate ionotropic and metabotropic function at hippocampal mossy fiber synapses. Journal of Neuroscience 25(50), 11710-11718.
(* equally contributing first authors)

Coussen F, Perrais D, Jaskolski F, Sachidhanandam S, Normand E, Bockaert J, Marin P, Mulle C. (2005) Co assembly of two GluR6 kainate receptor splice variants within a functional protein complex. Neuron 47(4), 555-566