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Thèse Sébastien Delcasso

"Conception d'une nouvelle chambre opérante pour l'étude des capacités cognitives des souris modélisant la maladie d'Alzheimer"

Le 20 décembre 2007

Résumé

Cette thèse a contribué à la conception et à la validation de tâches cognitives dans une nouvelle chambre opérante adaptée à l’enregistrement électrophysiologique chez la souris se comportant. Les tests proposés devraient permettre, à l’avenir, d’établir le lien entre l’activité cognitive et les processus neuronaux sous jacents. De manière plus appliquée, nous envisageons aussi d’utiliser cette double approche, électrophysiologique et comportementale, pour étudier conjointement les dysfonctionnements cellulaires et le déclin cognitif induits par la maladie d’Alzheimer chez les modèles de souris transgéniques de la pathologie.
Sur les bases du tableau clinique des patients, et des connaissances issues de l’expérimentation animale sur l’effet de lésions artificielles des premières structures cérébrales atteintes par la pathologie, nous avons développé trois tests comportementaux pour modéliser le déclin cognitif des patients et suivre l’évolution de la pathologie chez la souris transgénique.
Le premier test que nous présentons mesure, en chambre opérante, une forme de mémoire spatiale à long terme à travers laquelle nous avons tenté de modéliser la mémoire épisodique humaine, qui est la première faculté cognitive atteinte chez les patients Alzheimer.
Le second test que nous avons adapté est appelé ‘Differential Reinforcement of Low rate’, et permet d’appréhender simultanément plusieurs capacités cognitives atteintes à un stade moyen de la pathologie, comme : l’inhibition comportementale, la mémoire temporelle, la mémoire de travail et l’attention soutenue. Avec ce second test, nous avons mené plusieurs étapes de validation et notamment, nous avons pu mesurer l’effet du dysfonctionnement hippocampique, du déficit cholinergique, du vieillissement normal et de la transgénèse APP.
Enfin le troisième et dernier test que nous proposons est une adaptation de la tâche de ‘Serial Reaction Time’ habituellement utilisée chez l’homme pour évaluer la mémoire procédurale, une faculté cognitives atteintes de manière tardive chez les patients Alzheimer.
Les résultats obtenus suggèrent que la nouvelle chambre opérante que nous proposons est une solution adaptée à l’étude de l’évolution des déficits cognitifs observés à différents stades de la maladie que l’on souhaite modéliser chez les souris transgéniques.
A terme nous souhaiterions utiliser cette double approche (1) pour établir, dans des conditions naturelles, le lien existant entre les déficits cognitifs et les dysfonctionnements cellulaires observables dans les différentes lignées de souris transgéniques, et proposer au niveau cellulaire, (2) un diagnostic plus précoce et une évaluation de l’efficacité des traitements.

Mots-clés maladie d’Alzheimer, déclin cognitif, modélisation chez la souris, Tg2576, chambre opérante.


Abstract

This thesis contributed to the conception and validation of cognitive tasks in a new operant chamber adapted for the electrophysiological recording of mice during behaviour.The tests proposed should allow, in the future, to establish a link between cognitive activity and the neuronal process involved. In addition, we consider using this double approach: electrophysiological and behavioural to study jointly the cellular dysfunctions and the cognitive decline induced by the Alzheimer disease on the model of transgenic mice of this pathology.
On the basis of the clinical board results of patients, and the knowledge coming from animal experimentation (dealing with the effect of artificial lesions of the primary cerebral structures attacked by the pathology), we have developed 3 behavioural tests to model the cognitive decline of patients and follow the evolution of the pathology of the transgenic mice.The first test we will present measures, in an operant chamber, a form of spatial long term memory through which we have tried to access a model of the human episodic memory, which is the first cognitive faculty to be attacked concerning Alzheimer patients.
The second test that we have adapted is called: “Differential Reinforcement of Low Rate” and allows to screen several cognitive capacities attacked on a medium stage of the pathology, such as: behavioural inhibition, temporal memory, working memory and sustained attention. With this second test, we have been through several stages of validation and moreover, we have been able to measure the effect of the hippocampal dysfunctioning, the cholinergic deficit, the normal ageing, and the APP mutation (Tg2576). Finally, the third test we propose is an adaptation of the “Serial Reaction Time” task, usually used by human being to evaluate the procedural memory, a cognitive faculty which is attacked later concerning Alzheimer patients.
The results obtained here suggest that the new operant chamber proposed is a good solution to study the evolution of the cognitive deficits that can be observed at different levels of the pathology in humans. Thus, this chamber can be used to verify the face validity of mice models of Alzheimer disease.
On the long-term, we would like to use this double approach (1) to establish, in natural conditions, the existing link between the cognitive deficits and the cellular dysfunctions which are visible through the different lines of transgenic mice. Thus, at the cellular level, (2) there could be an earlier diagnostic possible and the capacity to evaluate the efficiency of the treatments.

Keywords Alzheimer disease, cognitive decline, mouse models, Tg2576, operant chamber

Labo Umr Cnrs 5228

Focus



Sébastien Délcasso a préparé sa thèse sous la direction Yoon CHO

Jury

Pr J.F. Dartigues, Inserm, Univ. Bordeaux2, Président
Mme M. Ammassari Teule, DR, Inst. de Neurosciences, Rome, Rapporteur
Mme Y. Cho, MC, Univ. Bordeaux1, Directeur de Thèse
M. A. Ferrara, ~MC, Univ. de Liège, Rapporteur
M. T. Pillot, DR, Inserm, Nancy, Examinateur
M. W. Crusio, DR, Univ. Bordeaux1, Examinateur

Publications récentes

Cho YH, Delcasso S, Israel A, Jeantet Y.
A long list visuo-spatial sequential learning in mice.
Behav Brain Res. 2007 Apr 16;179(1):152-8.

Delcasso S
, Jeantet Y, Cho YH.
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Behav Brain Res. 2007 Mar 28;178(2):200-7.

Cho YH, Delcasso S, Jeantet Y.
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