Aller au contenuAller au menuAller à la recherche

Thèse Morgan LUCAS

"Substrats neuronaux des mémoires émotionnelles associées au sevrage des opiacés : analyse des réseaux de l’amygdale et des structures associées."

Le 11 décembre 2007

Résumé

Dans la dépendance aux opiacés, l’arrêt de la prise de drogue entraîne l’émergence d’un syndrome de sevrage dont les propriétés aversives peuvent être conditionnées à l’environnement dans lequel il est vécu. De manière générale, les stimuli conditionnés associés à la drogue ou à son sevrage sont connus pour influencer les comportements addictifs, via des processus d’apprentissage et de mémoire à long terme. Ces processus impliquent des circuits neuronaux qu’il est nécessaire de caractériser pour mieux comprendre la persistance de cette pathologie. Notre objectif a été de préciser au niveau des noyaux de l'amygdale (basolatéral, intercalés, central) et de certaines structures associées, certains des processus neuronaux sous-tendant les effets conditionnés du sevrage des opiacés chez des animaux dépendants et abstinents. Nous avons utilisé un modèle d’aversion de place conditionnée induite par le sevrage chez le rat morphino-dépendant, permettant l’étude de la mémoire de cet état aversif par la réexposition ultérieure à l’environnement. Afin de mettre en évidence les structures neuronales impliquées dans ces processus, nous avons analysé l'expression des marqueurs de réactivité et de plasticité neuronales c-fos et arc, par hybridation in situ, au cours du conditionnement du sevrage et lors du rappel des mémoires émotionnelles associées au sevrage, chez des animaux dépendants et abstinents. Nous avons également analysé l’implication du système dopaminergique et de ses projections vers le noyau basolatéral (BLA) dans le conditionnement du sevrage par des approches de traçage rétrograde et de pharmacologie locale.
Nos travaux ont mis en évidence, au cours de la répétition des sessions de conditionnement, des processus de plasticité dans les noyaux de l’amygdale, qui pourraient sous-tendre la formation de la mémoire du sevrage, mais aussi son rappel par la réexposition aux stimuli conditionnés chez des rats dépendants. Au niveau de l’aire tegmentale ventrale (VTA), bien que nos résultats suggèrent une implication potentielle des neurones dopaminergiques au cours du conditionnement du sevrage, la transmission dopaminergique, au niveau du BLA, ne semble pas nécessaire au conditionnement du sevrage dans nos conditions. Enfin, l’étude des réponses conditionnées chez des animaux abstinents montre que la réexposition à l’environnement associé au sevrage implique des circuits neuronaux en partie différents de ceux recrutés chez des rats dépendants, suggérant un remodelage des circuits qui sous-tendent cette mémoire en fonction de l’état de dépendance. L’ensemble des réponses cellulaires mises en évidence au cours du conditionnement et du rappel de la mémoire du sevrage pourrait sous-tendre en partie le rôle que les mémoires émotionnelles du sevrage peuvent jouer dans la dépendance aux opiacés.

Mots-clés : sevrage de la morphine, rat, aversion de place conditionnée, mémoires affectives, hybridation in situ, c-fos, arc, plasticité neuronale, noyaux de l’amygdale.

Abstract

In opiate addiction, a withdrawal syndrome emerges when stopping drug consumption and the aversive properties of the withdrawal state can be conditioned to the environment. Indeed, environmental stimuli associated with drug taking or withdrawal are known to influence addictive behaviours, via associative learning and long term memory processes. These processes involved neural networks that must be characterized to better understand the persistence of this pathology. Our work intended to analyze the neuronal processes underlying opiate withdrawal conditioning within amygdala nuclei and some associated structures. For this, we used a paradigm of conditioned place aversion induced by opiate withdrawal in morphine-dependent rats that allowed the study of withdrawal aversive state memory by reexposure to the conditioned environment, in both dependent and abstinent rats. To delineate the neuronal structures involved in these processes, we have analyzed the expression of the neuronal reactivity and plasticity marker c-fos and arc, by in situ hybridization, during withdrawal conditioning and during the retrieval of emotional memories associated with morphine withdrawal. We also analyzed the involvement of the dopaminergic system and VTA-BLA projections during wihtdrawal conditioning by retrograde tracing and local pharmacological approaches.
During morphine withdrawal conditioning, our data reveal neuronal plasticity processes in the amygdala nuclei which could underlie withdrawal memory formation, but also the retrieval of this memory in dependent rats during reexposure to the conditioned stimuli. We also show a dopaminergic activation in such processes, although it seems not necessary in the amygdala for withdrawal memory formation. Finally, the retrieval of withdrawal aversive memories in abstinent rats involves neuronal networks which are partly different from those reactivated in dependent rats. This suggests an anatomo-functional reorganization of the networks underlying the retrieval of emotional memories associated with morphine withdrawal as a function of the dependence state. Altogether the cellular responses observed during withdrawal conditioning and memory retrieval could in part underlie the proposed role that aversive affective memories may have in opiate dependence.

Labo Umr Cnrs 5227

Focus


Morgan Lucas a préparé sa thèse sous la direction de Catherine Le Moine et travaille dans l'équipe de Martine Cador

Jury

Pr Marc Landry, PU (Bordeaux), Président
Dr Pascal Salin, DR2 CNRS (Marseille), Rapporteur
Dr Pascale Gisquet-Verrier, DR2 CNRS (Orsay), Rapporteur
Dr Michel Barrot, CR1 CNRS (Strasbourg), Examinateur
Dr Catherine Le Moine, DR2 CNRS (Bordeaux), Directrice de thèse

Publications récentes

Morgan Lucas, François Frenois, Caroline Vouillac, Luis Stinus, Martine Cador, Catherine Le Moine.
Reactivity and plasticity in the amygdala nuclei during opiate withdrawal conditioning: differential expression of c-fos and arc IEGs (soumis).