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Thèse Xavier Meckler

" Caractérisation de la localisation neuronale de la protéine précurseur du peptide amyloïde : arguments en faveur d’un métabolisme présynaptique"

Le 24 juillet 2006

La protéine précurseur du peptide amyloïde APP est connue pour son implication dans la maladie d’Alzheimer. Le peptide amyloïde est en effet le composant majeur des plaques séniles l’une des deux lésions caractéristiques de la maladie. Malgré les nombreuses études menées sur APP et son métabolisme dans le cerveau, la fonction neuronale de cette protéine reste inconnue. La difficulté à définir la fonction d’APP provient probablement de son métabolisme complexe réalisé par différentes enzymes appelées sécrétases qui clivent APP en de nombreux fragments pouvant chacun exercer une fonction potentielle. La première partie de cette étude est effectuée pendant le développement précoce de neurones d’hippocampe de rat en culture et montre l’implication du domaine cytosolique d’APP dans la répartition neuronale d’une GTPase participant à la morphogenèse membranaire, la dynamine 3. La seconde partie de cette étude est consacrée au métabolisme et aux partenaires synaptiques potentiels d’APP. Nous montrons l’enrichissement synaptique d’APP, de dérivés de son métabolisme et de ses sécrétases. Une technique permettant le fractionnement des membranes synaptiques nous a permis de montrer l’enrichissement d’APP dans la membrane présynaptique. L’analyse de différents composants du métabolisme d’APP dans ces fractionnements synaptiques et l’isolement de partenaires synaptiques d’APP laissent supposer qu’APP peut être métabolisé en peptide amyloïde dans les terminaux présynaptiques, métabolisme qui pourrait impliquer le recyclage des vésicules synaptiques.

Abstract

Characterization of the neuronal localization of the amyloid precursor protein : arguments for a presynaptic metabolism

The amyloid precursor protein is known for its implication in Alzheimer’s disease. Indeed, amyloid peptide is the main component of senile plaque, one of the two characteristic lesions of the disease. Despite numerous studies made on APP and its metabolism in the brain, the neuronal function of this protein is still unknown. The difficulty to define APP’s function come probably from its complex metabolism made by several enzymes called secretases that cleave APP in many fragments, each potentially responsible for a particular function. The first part of this study is made during the early development of cultured rat hippocampal neurons and show the implication of APP cytosolic domain in the neuronal distribution of a GTPase involved in membrane morphogenesis, the dynamin 3. The second part of this study is dedicated to the potential synaptic metabolism and partners of APP. We show the synaptic enrichment of APP, APP metabolic derivatives and APP secretases. A synaptic membranes fractionation technique allowed us to show APP’s enrichment in the presynaptic membrane. The analysis of several components of APP metabolism in the synaptic fractionations and the isolation of APP synaptic partners let suppose that APP can be metabolized into amyloid peptide in presynaptic terminals and that this metabolism could involve synaptic vesicles recycling.

focus


Xavier Meckler a préparé sa thèse sous la direction de d'Agnès Hémar dans le Laboratoire "Physiologie Cellulaire de la Synapse" Cnrs 5091 de Christophe Mulle. 

Jury

Président du Jury: Jean François Dartigues PU Bord.2
Rapporteur: Kenneth Moya CR Cnrs
Rapporteur: Rémy Sadoul PU Genoble 1
Examinateur: Bernadette Allinquant DR Inserm
Examinateur: Yoon Cho MC Bordeaux 1
Directeur de thèse: Agnès Hémar CR Cnrs