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Thèse Vincent Marty

"Modulation du fonctionnement du système nerveux central par des molécules de l'immunité innée: effets de l'interleukine-1beta et de la prostaglandine E2 sur la transmission synaptique dans la noyau du tractus solitaire".

Le 20 décembre 2006

L'interleukine-1ß (IL-1ß) cérébrale produite par l'activation de l'immunité innée entraîne de profondes modifications du fonctionnement du système nerveux central (SNC) conduisant à une réorganisation des priorités comportementales de l'organisme atteint, regroupées sous le terme de "comportement de maladie". Le noyau du tractus solitaire (NTS), site de projection primaire du nerf vague, joue un rôle clé dans l'intégration du message immun périphérique et dans les effets centraux de l'IL-1ß. D'autre part, l'activation périphérique de l'immunité innée induit l'expression de l'enzyme Cox-2 dans les cellules endothéliales du NTS conduisant à une production de prostaglandine E2 (PGE2) dans le parenchyme cérébral. L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'action de l'IL-1ß et de la PGE2 sur l'activité électrique du réseau neuronal du NTS comme support moléculaire et mécanistique des modifications comportementales et physiologiques. Nos résultats montrent que l'IL-1ß ne module pas directement la transmission synaptique des neurones du NTS alors que la PGE2 (i) potentialise la transmission synaptique glutamatergique intra-NTS via un récepteur indéfini et (ii) déprime la transmission synaptique vagale via le récepteur EP3. Cette modulation différentielle de la transmission synaptique excitatrice induite par la PGE2 dépend de deux mécanismes présynaptiques distincts. D'un point de vue fonctionnel, nous montrons que l'activation in vivo du récepteur EP3 cérébral réduit la prise alimentaire chez le rat. Cette dualité d'action de la PGE2 sur la transmission synaptique au niveau du NTS pourrait jouer ainsi un rôle déterminant dans l'anorexie inflammatoire induite au cours d'une infection.

Summary

Interleukin-1ß (IL-1ß) produced by activation of the innate immunity induces profound modifications of the functionning of the central nervous system (CNS) leading to a reorganization of behavioral priorities of the organism, termed as "sickness behavior". The nucleus tractus solitarius (NTS), the primary site of vagal inputs to where nervous and humoral immune-to-brain entryways converge, integrates immune signals leading to behavioral effects of IL-1ß. On the other hand, peripheral activation of innate immunity induces Cox-2 in NTS endothelial cells leading to production of prostaglandin E2 (PGE2). The aim of this work was to investigate the action of IL-1ß and PGE2 on the electrical activity of the NTS neuronal network likely involved in behavioral and physiological modifications initiated by an immune challenge. We report that IL-1ß does not modulate per se the synaptic transmission of NTS neurons whereas PGE2 enhances the glutamatergic synaptic transmission between NTS neurons via an uncharacterized receptor and depresses the excitatory synaptic transmission from vagal afferent terminals via an EP3 receptor subtype. This differential modulation of the excitatory synatic transmission induced by PGE2 involved two distinct presynaptic mechanisms. We also show that the selective activation of EP3 in vivo decreases food intake behavior in rat. This dual effect of PGE2 on the synaptic transmission within the NTS may play a crucial role in the inflammatory anorexia induced by an infectious disease.

Focus


Vincent Marty a préparé sa thèse sous la direction de Thierry Amédée du Laboratoire de Neurobiologie Intégrative, FRE 2723 CNRS-UMR 1244 INRA-Université Bordeaux 2, dirigé par le Dr. Françoise Moos, Institut des Neurosciences de Bordeaux, Université Bordeaux 2 

Jury

Dr Stéphane OLIET, DR CNRS, Bordeaux, Président
Dr. Robert DANTZER, PU de l'Illinois, Etats-Unis, Rapporteur
Dr. Michel DESARMENIEN, DR CNRS, Montpellier, Rapporteur
Dr. Alain BESSIS, Chargé de recherche CNRS, ENS Paris, Examinateur
Dr. Fabien TELL, MC de l'Université Aix-Marseille, Examinateur
Dr. Thierry AMEDEE, DR CNRS, Directeur de Thèse