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Thèse Sophie Laffray

" Mécanismes spinaux des douleurs neuropathiques : Dérèglement du contrôle inhibiteur GABAB"

Le 17 novembre 2006

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) existent généralement sous forme d’oligomères. Dans le système nerveux central, le récepteur inhibiteur GABAB, formé des deux sous-unités GABAB1 et GABAB2, est un archétype de RCPG hétérodimérique. Cependant, les mécanismes qui régulent sa dimérisation, leurs éventuelles dérégulations en situation pathologique, et leurs conséquences fonctionnelles sont encore méconnus.
Nos résultats mettent en évidence la dissociation membranaire du récepteur dans un modèle in vitro de stimulation chronique des afférences sensorielles primaires. Nous avons montré en outre, qu’en condition de douleur chronique, la surexpression de la protéine cytosolique 14-3-3, induisait la dissociation de l’hétérodimère et sa perte de fonctionnalité en se liant à la sous-unité GABAB1. Des siRNA anti-14-3-3, ou des peptides de compétition sélectifs de l’interaction 14-3-3/GABAB1, permettent de potentialiser les effets antinociceptifs d’un agoniste du récepteur sur un modèle animal de neuropathie.
L’ensemble de ces résultats suggère que l’état d’oligomérisation des RCPGs peut être modulé in vivo par des mécanismes endogènes impliqués dans le développement ou le maintien d’états pathologiques de sensibilisation à la douleur.

Abstract

"Neuropathic pain mechanisms: Dysfunction of GABAB inhibitory control"
G-protein-coupled receptors (GPCRs) generally exist as oligomers. In the central nervous system, the inhibitory GABAB receptor is an obligate heterodimeric GPCR that requires the association between GABAB1 and GABAB2 subunits. However, the mechanisms that regulate GABAB receptor oligomerization in physiological conditions, and their functional consequences remain largely unknown.
Our results evidence the dissociation of the receptor at the neuronal plasma membrane in an in vitro model of chronic stimulation of nociceptive-like primary afferents. We also demonstrate that in chronic pain state, the overexpression of the cytosolic 14-3-3 protein induced the dissociation of the GABAB heterodimer, and a loss of GABAB signalling by trapping the GABAB1 subunit. Moreover, anti-14-3-3 siRNA, or competing peptides, specific of 14-3-3/GABAB1 interaction, potentiate the antinociceptive effects of GABAB agonist in an animal model of neuropathic pain.
Taken together, our data suggest that GPCR oligomeric state can be modulated in vivo by endogenous mechanisms involved in the development and the maintenance of pain sensitization.

Focus


Sophie Laffray a préparé sa thèse sous la direction du professeur Marc Landry au laboratoire INSERM
E 358 (Physiopathologie des réseaux neuronaux médullaires) dirigé par le Dr. Frédéric Nagy.
Institut des Neurosciences de Bordeaux, Université Bordeaux 2 

Jury

M. Daniel VOISIN PU Bordeaux 2 Président
M. Laurent PREZEAU Chargé de recherche CNRS - Montpellier Rapporteur
M. Rémi SCHLICHTER PU de Strasbourg Rapporteur
M. Jochen LANG PU Bordeaux 1 Examinateur
M. Tomas HÖKFELT Professeur - Karolinska Institutet - Stockholm Examinateur
M. Marc LANDRY PU Bordeaux 2 Directeur de thèse