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Thèse Pierre Trifilieff

"Etude de l'implication de la voie des MAPK/ERK dans la consolidation du conditionnement de peur: dépendance à la nature de la représentation mnésique."

Le 26 septembre 2006

Le but de ce travail de thèse était de déterminer si la nature de la représentation mnésique (simple vs complexe) influe sur la dynamique des processus de consolidation. Nous avons utilisé le conditionnement de peur qui nous a permis de définir deux procédures comportementales qui ne diffèrent que par la nature de l’association à établir : une procédure de conditionnement élémentaire dans laquelle un son précède systématiquement et donc prédit la survenue d’un choc électrique aversif (appariement) et une procédure de conditionnement au contexte dans laquelle aucun élément particulier ne permet de prédire la survenue du choc électrique (non-appariement). Dans la procédure d’appariement l’association élémentaire son-choc est prévalente alors que dans la procédure de non-appariement c’est l’association complexe contexte-choc qui est privilégiée. Ainsi, la même quantité d’information permet selon l’organisation des stimuli de distinguer deux types de représentations mnésiques.
Nous avons montré en collaboration avec Ludovic Calandreau et Aline Desmedt que la transmission cholinergique septo-hippocampique permet la sélection de l’association pertinente durant l’acquisition en configurant le réseau hippocampo-amygdalien et les processus de plasticité neuronale (voie des MAPK/ERK) au sein de ces structures...

... En effet, nous avons montré (1) par microdialyse que la procédure d’appariement induit une faible transmission cholinergique au sein de l’hippocampe tandis que la procédure de non-appariement provoque une forte libération d’acétylcholine, (2) par une étude pharmacologique que mimer une forte transmission cholinergique dans une procédure d’appariement conduit à privilégier le conditionnement au contexte au détriment du son, mais qu’à l’inverse mimer une faible transmission cholinergique dans une procédure de non-appariement amène à privilégier un conditionnement élémentaire au son au détriment du contexte. Enfin, (3) moduler la transmission cholinergique septo-hippocampique par voie pharmacologique conduit à configurer le patron d’activation des MAPK/ERK tant au sein de l’hippocampe que de l’amygdale.

Dans un second temps, nous avons mis en évidence que le type de conditionnement s’accompagne d’une dynamique particulière et spécifique des processus de plasticité neuronale au sein du réseau hippocampo-amygdalien. En effet, nous avons montré que la procédure d’appariement induit une phase précoce et transitoire d’activation des ERKs spécifiquement au sein de l’hippocampe et du noyau latéral (LA) de l’amygdale. En revanche, la procédure de non-appariement s’accompagne de deux phases d’activation de cette même voie au sein de l’hippocampe et des noyaux latéral et basolatéral (BLA) de l’amygdale, la première immédiatement après l’apprentissage, la seconde aux alentours de 9 heures post-conditionnement. De plus, en bloquant spécifiquement chacune des phases par administration intrahippocampique d’un inhibiteur des MAPK/ERK nous avons mis en évidence que la phase précoce et transitoire induite par le conditionnement élémentaire est requise pour la consolidation de l’association son-choc et que les deux phases induites par le conditionnement au contexte, bien qu’indépendantes, sont cruciales pour la consolidation de l’association contexte-choc.
La mise en évidence de la seconde phase d’activation des ERKs nous a amené à nous interroger sur la nature de ces deux phases d’un point de vue cellulaire et moléculaire. En effet, plusieurs travaux suggèrent que la seconde phase pourrait majoritairement s’appuyer sur des processus locaux (traduction locale, modifications morphologiques), indépendamment d’un contrôle transcriptionnel. Tester cette hypothèse dans notre modèle sous-tendait de cibler spécifiquement l’action nucléaire des ERKs. Pour cela, nous avons étudié en collaboration avec Peter Vanhoutte et Jocelyne Caboche les mécanismes qui permettent le transport des ERKs de la membrane (site d’activation) jusqu’au noyau sur cultures primaires de neurones. Nous avons mis en évidence que le transport des ERKs – et du facteur de transcription Elk-1, cible directe des ERKs - au noyau sous stimulation glutamatergique repose sur l’interaction des ERKs activés avec des vésicules d’endocytose à clathrine contenant majoritairement des récepteurs AMPA. Par voie de conséquence, le blocage de l’endocytose clathrine-dépendante ne perturbe pas l’activation des ERKs au cytoplasme mais bloque (1) leur translocation au noyau, (2) l’activation des cibles nucléaires en aval (MSK-1), (3) les modifications nucléosomales (phosphorylation des histones H3) et (4) les régulations géniques dépendantes des ERKs.

Focus


Pierre Trifilieff a préparé sa thèse sous la direction de Jacques Micheau dans le Laboratoire "Neurosciences cognitives " Cnrs Umr 5106 de Georges Di Scala à Talence, Université Bordeaux 1 

Jury

Président du Jury: Robert Jaffard
Rapporteur: Susan Sara
Rapporteur: Jean Antoine Girault
Examinateur: Jocelyne Caboche
Examinateur: Serge Laroche
Examinateur: Georges Di Scala
Directeur de thèse: Jacques Micheau