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Thèse Maïté Moreau

"Altérations du métabolisme du tryptophane et développement de symptômes dépressifs induits par l’activation immune : Rôle de l’Indoléamine 2,3-Dioxygénase cérébrale chez la souris"

Le 15 décembre 2006

Pour lutter contre un agent infectieux le système immunitaire (SI) produit des molécules appelées cytokines inflammatoires. Celles-ci, utilisées en immunothérapie pour soigner les patients cancéreux, sont capables d’induire, chez ces patients, des troubles graves de la dépression. Ce travail de thèse a pour objectif de rechercher chez la souris comment la production de ces molécules peut mener à des symptômes de type dépressif. Parmi leurs multiples activités, elles stimulent fortement une enzyme l’indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) qui dégrade le tryptophane (Trp). Le Trp est un acide aminé essentiel, précurseur de la sérotonine (5-HT) cérébrale. Or, un dysfonctionnement du système 5-HT est fréquemment associé à l’installation des troubles dépressifs. Il a été récemment suggéré qu’une perturbation du métabolisme du Trp induite par l’IDO pourrait contribuer à l’apparition des troubles de l’humeur.
Pour tester cette hypothèse, nous avons développé deux modèles expérimentaux chez la souris correspondant l’un à une activation aiguë (modèle LPS), l’autre à une activation chronique du SI (modèle BCG). Nos résultats mettent en évidence que, dans les deux modèles, la stimulation de l’IDO par les cytokines au niveau cérébral s’accompagne de réponses comportementales de type « dépressif » chez la souris. Dans ce contexte, les métabolismes du Trp et de la sérotonine au niveau cérébral sont perturbés. Une étude portant sur les marqueurs de réactivité cellulaire chronique (FosB/ΔFosB) a permis de caractériser les structures cérébrales impliquées dans les symptômes « dépressifs ». Après administration en aigu d’un antidépresseur sélectif de la recapture de la 5-HT, ces symptômes disparaissent confirmant le rôle du système sérotoninergique dans leur mise en place.
Les données réunies dans ce travail font apparaître l’activation de l’IDO par les cytokines comme un nouveau mécanisme impliqué dans le développement des symptômes dépressifs observés à la suite d’un traitement par immunothérapie.

Abstract

The broad goal of my research is to better understand how cytokines produced by the immune system act in the brain to alter several brain neurotransmission systems with a synergic induction of psychiatric manifestations like depressive disorders, as reported in patients who are treated by cytokine immunotherapy. The hypothesis is based on activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) the first enzyme in catabolism of tryptophan, induced by cytokines mainly IFN-gamma. Because tryptophan is the precursor of the biosynthesis of serotonin (5-HT), a neurotransmitter which plays a key role in depression occurrence, we suggest that IDO-induced tryptophan depletion, during immune system activation, may cause depressive symptoms.
For testing this hypothesis, we developed two experimental model of acute and chronic brain IDO activation based respectively on administration of lipopolysaccharide (LPS) and inoculation Bacille Calmette-Guerin (BCG) to mice. We show that LPS and BCG can induce depressive-like symptoms in mice and affect tryptophan and serotoninergic metabolisms. Also, we confirm that these depressive-like symptoms are blocked by acute treatment with fluoxetine, an ISRS antidepressant.
Taken together, our results indicate that IDO activation in the brain during an immune reaction can provide a basis for better understanding the development of the depressive symptoms observed following cytokine immunotherapy treatment.

Focus


Maïté Moreau a préparé sa thèse sous la direction de Jacques Lestage dans le Laboratoire  «Neurobiologie Intégrative » de Françoise Moos 

Jury

Mr. Jean-Marc CAVAILLON – Institut Pasteur, Président
Mme. Marie-Hélène THIEBOT – Université P. et M. Curie, Rapporteur
Mr. Arnaud AUBERT – Université de Tours Rapporteur
Mr. Francis CHAOULOFF – Université Bordeaux 2, Examinateur
Mr. Jacques LESTAGE – Université Bordeaux 2, Directeur de Thèse