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Thèse Fabrice Dabertrand

"Identification et rôles fonctionnels de variants d'épissage du récepteur de la ryanodine de type 3 (RyR3)."

Le 27 novembre 2006

La libération de calcium depuis le reticulum endoplasmique participe à de nombreux processus cellulaires tels que la contraction, la libération de neurotransmetteurs ou encore la prolifération. Le récepteur de la ryanodine (RYR) est un canal calcique du reticulum. Parmi les trois sous-types identifiés à ce jour, RYR3 est le seul dont l’expression soit ubiquitaire et particulièrement élevée dans le cerveau. La fonction du sous-type RYR3 ne peut se comprendre qu'à travers l'étude de ses différents variants d'épissage. Dans les muscles lisses de souris, nous avons mis en évidence l'existence d'un variant court dominant négatif. En effet, dans le duodenum, celui-ci inhibe le sous-type RYR2 responsable de la libération du calcium stocké dans le reticulum. L'isoforme complète de RYR3 n'interagit pas avec l'isoforme courte et code des oscillations calciques spontanées lors d'une surcharge du contenu en calcium du reticulum. Enfin, cet épissage alternatif est modulé dans le myomètre lors de la gestation. A l'approche de la parturition, l'expression de l'isoforme complète domine, ce qui permet aux voies de transduction aboutissant à la production d'ADP-ribose cyclique de produire la libération du calcium stocké, phénomène participant à la contraction utérine.

Abstract

Calcium release from endoplasmic reticulum is involved in many cellular processes as contraction, neurotransmitter release or proliferation. Ryanofine receptors (RYRs) form a family of sarcoplasmic reticulum calcium channels. The RYR3 subtype is ubiquitously expressed and specially at a high level in brain . The understanding of the function of RYR3 needs the study of RYR3 alternative splicing. In mouse smooth muscles, we have shown the expression of short dominant negative variant. In fact, in duodenum, the short isoform inhibits the RYR2 subtype responsible for the release of stored calcium in reticulum. The complete isoform of RYR3 cannot interact with the short isoform but encodes spontaneous calcium oscillations only when the reticulum is calcium overloaded. This alternative splicing is also modulated in myometrium during pregnancy. Near the term, the expression of complete RYR3 isoform is dominant which allows cyclic ADP-ribose-dependent transduction pathways to release stored calcium that participates to uterine contraction

Focus


Fabrice Dabertrand a préparé sa thèse sous la direction de Jean Luc Morel dans le Laboratoire "Signalisation et Interactions Cellulaire" Cnrs UMR 5017 dirigé par Chantal Mironneau , Institut des Neurosciences de Bordeaux, Université Bordeaux 2 

Jury

Mr D. CATTAERT DR CNRS Talence Président
Mr N. DEMAUREX PU de Genève Rapporteur
Mr D. POTREAU DR CNRS Poitiers Rapporteur
Mr JL. MOREL Chargé de recherche CNRS Bordeaux Directeur
Mme N. MACREZ Chargée de recherche CNRS Bordeaux Examinateur