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Thèse Cédric Mombereau

" Etude du rôle des récepteurs GABAB dans l'anxiété, la dépression et l'addiction : Approche pharmacologique et génétique"

Le 27 février 2006

L’acide gamma aminobutyrique (GABA) étant le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau, il joue un rôle clé dans la modulation de nombreux processus physiologiques et psychologiques. Il existe deux classes de récepteurs GABAergiques : les récepteurs GABAergiques ionotropiques, comprenant les récepteurs GABAA et GABAC, et les récepteurs GABAergiques metabotropiques, incluant uniquement les récepteurs GABAB. Les récepteurs GABAB sont des hétérodimères composés de deux sous-unités, la sous-unité GABAB(1) et la sous-unité GABAB(2). La présence de chacune de ces sous-unités est requise pour que le récepteur soit fonctionnel. De nombreuses études ont montré que les récepteurs GABAB étaient impliqués dans de nombreuses psychopathologies, comme l’anxiété, la dépression et l’addiction.
Le but de la présente thèse a été d’examiner, chez l’animal, la contribution des récepteurs GABAB dans ces trois différentes pathologies, prenant avantage du récent développement de souris transgéniques GABAB(1) et GABAB(2) knock-out et d’un modulateur positif allostérique du récepteur GABAB (GS39783).

Dans la première partie de notre travail, nous avons montré que l’ablation du gêne codant l’une ou l’autre de ces sous-unités abolissait l’hypothermie induite par le deux GABAB agoniste (baclofen, GHB). Ces résultas confirment que l’hétérodimérisation de ces deux sous-unités est nécessaire au bon fonctionnement du récepteur GABAB.

La seconde partie de notre étude avait pour but d’examiner le rôle des récepteurs GABAB dans l’anxiété. Pour cela, nous avons évalué l’impact de l’inactivation du gène codant pour l’une des deux sous-unités du récepteur GABAB dans des modèles animaux d’anxiété. Nous avons ainsi observé que les souris GABAB(1)-/- et GABAB(2)-/- présentaient un phénotype hyper-anxieux et étaient insensibles à l’action d’anxiolytiques tels que les benzodiazépines. Afin de confirmer la contribution de l’hétérodimère GABAB dans l’anxiété, nous avons examiné les effets du GS39783 dans ces mêmes tests. Ainsi, nous avons mis en évidence que le GS39783 possédait des propriétés anxiolytiques. Etant donné que ces modulateurs allostériques sont dépourvus des effets secondaires associés aux benzodiazépines, comme la sédation et la tolérance, ils représentent une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement des troubles anxieux.

Dans une troisième partie, nous avons entrepris l’étude de l’implication des récepteurs GABAB dans les syndromes dépressifs. L’approche génétique, nous a montré que la suppression du gène codant pour l’une ou pour l’autre des deux sous-unités du récepteur GABAB induit un effet antidépresseur dans le test de la nage forcée, mais pas dans le test de tail suspension. Corroborant ce phénomène, nous avons mis en évidence que le blocage pharmacologique de ces récepteurs induisait aussi avoir des effets antidépresseurs dans ce test, suggérant un rôle des récepteurs GABAB dans les syndromes dépressifs. Toutefois les processus sous-tendant les propriétés antidépressives des antagonistes des récepteurs GABAB sont à ce jour encore mal connus. Supposant une possible interaction entre les systèmes sérotoninergiques et les récepteurs GABAB, nous avons étudié les effets des ligands du récepteurs GABAB sur l’effet antidépresseur de la fluoxétine (un inhibiteur de la recapture de la sérotonine) puis leurs impacts sur la downrégulation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A dans l’hippocampe induite par le stress chronique. Nous avons observé que les antagonistes GABAB ne modifiaient pas les propriétés anidépressives de la fluoxétine dans le test de la nage forcée, mais bloquaient à la downrégulation des récepteurs 5-HT1A induite par un stress chronique. Ces résultats suggèrent un role clé du système sérotoninergique dans les propriétés antidépressives des antagonistes GABAB. Inversement, nous avons mis en évidence que la fluoxétine administrée de manières chronique atténuaient la réponse hypothermique induite par le baclofen, montrant que le système sérotoninergique participerait aussi à la modulation des fonctions physiologiques liées aux récepteurs GABAB.
Etant donné que de nombreuses études précliniques et cliniques ont suggéré que les récepteurs GABAB pourrait moduler les comportements associés aux systèmes de récompenses, nous avons entrepris d’évaluer l’effet de la stimulation des récepteurs GABAB dans des modèles associés aux comportements addictifs et sur les adaptations moléculaires induites par l’administration aiguë et prolongée de psychostimulants ou de nicotine. Au niveau comportemental, nous avons montré que le GS39783 atténuaient l’hyperlocomotion induite par l’administration aiguës de cocaïne, et également la sensibilisation locomotrice à la cocaïne induite par administration répétée de cocaïne. Par ailleurs, nous avons observé que le GS39783 s’opposait à l’établissement d’un conditionnement de place induite par la nicotine. Au niveau moléculaire, le GS39783 réduit l’induction de c-fos dans le noyau accumbens induite par l’administration aiguë de cocaïne et diminue l’activation du CREB et du DARPP-32 provoquée par l’administration chronique de cocaïne De plus, le GS39783 atténue l’accumulation de ΔfosB dans le noyau accumbens et le striatum dorsale causée par l’administration de cocaïne et de nicotine. Ces observations suggèrent que la stimulation des récepteurs GABAB par un modulateur allostérique inhibe à la fois la perception des effets réenforçants des substances appétitives mais aussi les adaptations moléculaires associées à celles-ci.

Ainsi, ces études nous permettent de conclure que les récepteurs GABAB pourrait représenter une cible potentielle dans l’élaboration de nouvelles pharmacothérapies des troubles anxieux, de la dépression et des comportements addictifs.

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Cédric Mombereau a préparé sa thèse sous la direction de (-) dans le Laboratoire de Georges Di Scala