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Thèse Aude Panatier

"Rôle des astrocytes dans le contrôle de l’activité des récepteurs NMDA et dans la plasticité synaptique à long terme dans le noyau supraoptique chez le rat"

Le 18 décembre 2006

Au modèle classique de la synapse, constitué par les éléments présynaptique et postsynaptique neuronaux, il convient d'ajouter un troisième partenaire, le processus astrocytaire, qui non seulement détecte et intègre le signal synaptique, mais peut également y répondre en libérant des substances actives : les gliotransmetteurs. Mon travail est centré sur le rôle des astrocytes dans la transmission synaptique excitatrice glutamatergique et notamment, sur le contrôle de l'activité des récepteurs glutamatergiques de type NMDA dans le noyau supraoptique (NSO) de l'hypothalamus. J'ai tout d'abord montré que ces récepteurs étaient responsables de l'induction de différentes formes de plasticité synaptique à long terme dans cette structure. Leur activation requiert la liaison non seulement du glutamate mais également d'un co-agoniste, la glycine ou la D-sérine. Etant donné que la D-sérine est synthétisée et libérée par les astrocytes, cet acide aminé constitue un candidat idéal pour étudier l'influence de l'environnement astrocytaire des synapses sur l’activité des récepteurs NMDA. Afin de tester cette hypothèse, j'ai mis à profit la diminution remarquable de la couverture astrocytaire des neurones et des synapses du NSO se produisant dans des conditions physiologiques particulières, notamment au cours de l’allaitement. Une étude principalement électrophysiologique, associée à des approches biochimiques et immunohistochimiques m'ont permis de déterminer que la D-sérine, et non la glycine, est le ligand endogène des récepteurs NMDA du NSO. Ainsi, l'activation des récepteurs NMDA du NSO requiert la liaison concomitante du glutamate et de la D-sérine. De plus, la comparaison des réponses NMDA dans deux conditions de couverture astrocytaire des neurones et des synapses, indique que les astrocytes contrôlent la concentration de D-sérine à proximité des synapses. Ceci a une conséquence directe sur la plasticité à long terme qui dépend de ces récepteurs. De tels mécanismes pourraient être généralisés aux régions du cerveau où la D-sérine est présente. Enfin, mes travaux démontrent que les astrocytes participent activement au transfert et au stockage de l’information dans le cerveau. dans les neurones profonds de la corne dorsale.

Abstract:

Increasing evidence indicates that beside pre- and postsynaptic neuronal elements, astrocyte is the third element of the synapse. Indeed, it can detect, integrate and modulate synaptic signals. My work focuses on the role of astrocytes in glutamatergic synaptic transmission and more precisely in NMDA receptor (NMDAR) activity. The NMDAR is a key player in excitatory transmission. I showed that NMDARs are responsable for the induction of long-term synaptic plasticity in hypothalamic supraoptic nuclei (SON). It is known that their activation depends on the binding of both, glutamate, and a co-agonist like glycine or D-serine. Interestingly, D-serine is synthesized and released by astrocyte. Thus, this amino acid offers a unique opportunity to test the influence of astrocytic coverage of synapses on glutamatergic synaptic transmission. To this end, I took advantage of the extensive reduction of astrocytic ensheathing of neurons and synapses that SON undergoes during lactation. By combining electrophysiological recordings with biochemistry and immunohistochemistry, I provided direct evidence that astrocytic D-serine is the only endogenous co-agonist of NMDARs in the SON. Thus, the activation of SON NMDARs requires the binding of glutamate and D-serine, but not glycine. Moreover, by comparing NMDAR activity under different astrocytic coverage of neurons and synapses, I found that astrocytes, by releasing D-serine at glutamatergic synapses, control not only the level of activation of synaptic NMDARs but also, the activity-dependence of long-term synaptic changes. Such a mechanism might be extended to all brain regions where D-serine is present. My work clearly identifies astrocytes as key players in signaling and storage of information in the brain.

Focus


Aude Panatier a préparé sa thèse sous la direction de Stéphane Oliet dans le laboratoire INSERM U.378
"Neurobiologie Morphofonctionnelle" dirigé par Dominique Poulain. 

Jury

Mme Fénelon Valérie, Professeur, Présidente
M. Audinat Etienne, DR, Rapporteur
M. Tasker Jeffrey, Professeur, Rapporteur
Mme Rouach Nathalie, Chargée de Recherche, Examinatrice
M.Jean-Pierre Mothet, Chargé de Recherche, Examinateur
M. Oliet Stéphane, DR, Directeur de Thèse