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Thèse Valérie Bonfardin

Rôles des récepteurs kaïnate dans le noyau supraoptique de l'hypothalamus de rat

Le 10 décembre 2009

Résumé

Les noyaux supraoptiques (NSO) de l’hypothalamus sont composés de neurones magnocellulaires (NMCs) synthétisant et sécrétant l’ocytocine (OT) ou la (VP). L’OT est impliquée dans des fonctions de reproduction comme la parturition et la lactation, la VP quant à elle participe à l’homéostasie hydrominérale et vasculaire. La libération de VP et d’OT dans la neurohypophyse est contrôlée par l’activité électrique des NMCs, elle-même régulée par les principales afférences glutamatergiques et GABAergiques qu’ils reçoivent. Les récepteurs kaïnate (rKA) pré-synaptiques exercent une action modulatrice sur la libération de neurotransmetteur dans le système nerveux central (SNC). Cet effet peut basculer de facilitateur à inhibiteur en augmentant la concentration d’agonistes des rKA. Ils peuvent également être présents sur le compartiment post-synaptique et participer à la réponse synaptique. Nous avons démontré, pour la première fois que des rKA fonctionnels sont présents dans le NSO, à la fois sur les afférences GABAergiques et glutamatergiques mais également sur les NMCs eux-mêmes.
Les rKA contenant la sous-unité GluR5 régulent différemment la transmission glutamatergique sur les neurones à OT et à VP. En effet, l’application d’agonistes exogènes pour ces récepteurs induit un effet diamétralement opposé sur ces neurones, un effet facilitateur sur les neurones à OT et inhibiteur sur les neurones à VP, dû à la présence de GluR5 uniquement sur ces derniers. En effet, l’activation de ce récepteur post-synaptique induit la libération d’un messager rétrograde, vraisemblablement la dynorphine, responsable de l’inhibition de la transmission glutamatergique.
En ce qui concerne la régulation de la transmission GABAergique, nous avons pu démontrer que l’augmentation de glutamate ambiant générée par la rétraction des processus gliaux se produisant dans le NSO de rate allaitante était suffisante pour inverser l’effet des rKA de facilitateur à inhibiteur sur la libération de GABA. Cette inversion de l’effet des rKA est causée par une modification du mode d’action de ces récepteurs du type ionotropique au type métabotropique.
Les résultats obtenus au cours de mes travaux de thèse montrent donc que les récepteurs kaïnate sont présents sur l’ensemble des sites de la synapse dans le NSO de l’hypothalamus de rats adultes. De plus, ces rKA régulent différemment les neurones à OT et les neurones à VP, ce qui suggère qu’ils pourraient jouer des rôles importants dans la régulation de leur activité et des processus physiologiques les impliquant.


Abstract

Magnocellular neuroendocrine cells (MNCs) from the supraoptic nucleus (SON) of the hypothalamus synthesize and release the hormones oxytocin (OT) and vasopressin (VP). OT is involved principally in reproductive functions such as parturition and lactation, whereas VP plays a key role in body fluid and cardiovascular homeostasis. The release of OT and VP from the neurohypophysis is controlled by the electrical activity of hypothalamic MNCs, which is itself regulated by GABAergic and glutamatergic synaptic inputs. Presynaptic kainate receptors (KARs) exert a modulatory action on transmitter release in different structures of the central nervous system. This effect can be switched from facilitation to inhibition by an increased concentration of KAR agonists. KAR can also be present postsynaptically where they were shown to participate to the synaptic response in some brain regions. We have demonstrated for the first time that functional KARs were present on GABAergic and glutamatergic inputs as well as on SON neurons. GluR5-containing KARs differentially regulate glutamatergic transmission on OT and VP neurons. Indeed, applications of exogenous agonists of GluR5 induced opposite effects, a facilitatory effect on OT neurons and an inhibitory effect on VP neurons, the latter resulting from an indirect action mediated by postsynaptic GluR5-containing KARs on VP neurons. Thus, activation of these receptors induced the release of a retrograde messenger, probably dynorphin, which in turn act presynaptically to inhibit glutamate release. Regarding the modulation of GABAergic transmission in the SON, we here showed that the increased levels of ambient glutamate associated with the physiological withdrawal of astrocytic processes occuring during lactation could modify the activity of presynaptic KARs. We demonstrated for the first time that a physiological astrocytic plasticity modifies the mode of action of presynaptic KARs from ionotropic to metabotropic, thereby inversing their coupling with GABA release from facilitation into inhibition.
The results obtained during my PhD have thus showed that KARs are present both pre-and post-synaptically on adult MNCs. Moreover, KARs differentially regulate OT and VP neurons, which suggest that KARs could play key roles in the regulation of their activity and in physiological processes in which MNCs are involved
Keywords: Glutamate, oxytocin, vasopressin, supraoptic nucleus, synaptic transmission, astrocytes, GluR5
 
Equipe Stéphane Oliet
Inserm u 862 Laboratoire de Stephane Oliet "Relations glie-neurone"

Discipline Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité Neurosciences et Pharmacologie

Mots clés
Glutamate, ocytocine, vasopressine, noyau supraoptique, transmission synaptique, astrocytes, GluR5

Adresse du laboratoire
Neurocentre Magendie INSERM U 862, 146, rue Léo Saignat 33077 Bordeaux cedex. Equipe de Stéphane Oliet "Relations glie-neurone" Rattachée à l'unité : Physiopathologie de la plasticité neuronale - Pier Vincenzo Piazza

Focus


Valérie Bonfardin a préparé sa thèse sous la direction de Stéphane Oliet.

Jury

Thierry Amédée Président.
Valérie Crépel Rapportrice
Nathalie Guérineau Rapportrice
Christophe Mulle Examinateur
Etienne Audinat Examinateur
Stéphane Oliet Directeur de thèse