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Thèse Marie Amélie Papon

" Régulation des sous-types d'hétérodimères du récepteur GABAB dans la moelle épinière en conditions de douleurs neuropathiques: rôle des protéines partenaires."

Le 4 décembre 2009

Résumé

Dans le système nerveux central, le récepteur inhibiteur GABAB est un archétype des RCPGs hétérodimériques. Il est composé en effet de deux sous-unités, la sous-unité GABAB1 (B1a ou B1b) qui lie l’agoniste et la sous-unité GABAB2 couplée aux protéines G.
L’activation de ce récepteur a un effet antinociceptif bien établi concernant les douleurs aiguës mais son effet reste cependant très limité en cas de douleurs neuropathiques. Notre hypothèse est que son activation et sa signalisation peuvent être altérées par des protéines partenaires, aboutissant à des processus de désinhibition dans la moelle épinière en conditions de neuropathie.
Nos résultats mettent en évidence le rôle de deux protéines partenaires qui sont surexprimées en conditions douloureuses et qui diminuent l’activation du récepteur GABAB via deux mécanismes différents. D’un part, la protéine cytosolique 14-3-3ζ induit la dissociation de l’hétérodimère B1b/B2. Cette action a lieu principalement dans les compartiments post-synaptiques. D’autre part, la fibuline-2, protéine de la matrice extracellulaire diminue l’activation de l’hétérodimère B1a/B2. Il s’agit cette fois préférentiellement d’une action dans les compartiments pré-synaptiques.
Des stratégies anti-sens (siRNA anti-14-3-3ζ ou anti-fibuline-2) ou des peptides de compétition sélectifs de l’interaction B1b/14-3-3ζ permettent de potentialiser les effets antinociceptifs d’un agoniste du récepteur sur un modèle animal de neuropathie.
L’ensemble de ces résultats suggèrent que l’état d’oligomérisation des RCPGs peut être modulé in vivo par des protéines partenaires endogènes impliquées dans le développement ou le maintien d’états pathologiques de sensibilisation à la douleur.   
 
Mots clés
récepteur GABAB, désinhibition, moelle épinière, douleur neuropathique, protéine partenaire, fibuline-2, 14-3-3ζ, rat.
   

Abstract

In the central nervous system, the inhibitory GABAB receptor is an obligate heterodimeric GPCR that requires the association between GABAB1 (B1a or B1b) and GABAB2 subunits.
The heterodimeric GABAB receptor activation has a well-known antinociceptive action in acute pain but its effect appears limited in pathological states. Our hypothesis is that the GABAB activation and signaling could be altered by partner proteins, thus resulting in desinhibition processes in the spinal cord.
In the present study, we investigated the role of two partner proteins overexpressed in neuropathic states which decrease GABAB activation through two different mechanisms. On the one hand, the cytosolic 14-3-3ζ protein induces the dissociation of the heterodimer B1b/B2. This effect occurs in post-synaptic compartments. On the other hand, fibulin-2, an extracellular matrix protein, which decreases the activation of the heterodimer B1a/B2 localized preferentially in presynaptic compartments.
Anti-sens strategies (anti-14-3-3ζ or anti-fibulin-2 siRNA) or competing peptides specific of 14-3-3ζ / B1b interaction, potentiate the antinociceptive effects of GABAB agonist in an animal model of neuropathic pain.
Taken together, our data suggest that GPCR oligomeric state can be modulated in vivo by endogenous partners proteins that are involved in the development and the maintenance of pain sensitization.

Key words :
GABAB receptor, disinhibition, spinal cord, neuropathic pain, partner protein, fibulin-2, 14-3-3ζ , rat.


Discipline
Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité
Biologie Cellulaire et Physiopathologie

Adresse du laboratoire
Physiopathologie des réseaux neuronaux médullaires. . Equipe de Frédéric Nagy. Rattachée à l'unité : Physiopathologie de la plasticité neuronale - Pier Vincenzo Piazza. Neurocentre Magendie. INSERM U 862.146, rue Léo Saignat 33077 Bordeaux cedex    


Physiopathologie des réseaux neuronaux médullaires.
Equipe de Frédéric Nagy

Focus


Marie Amélie Papon a préparé sa thèse sous la direction de Marc Landry. Son sujet" Régulation des sous-types d'hétérodimères du récepteur GABAB dans la moelle épinière en conditions de douleurs neuropathiques: rôle des protéines partenaires."

Jury

Président
Daniel Voisin – PU – U 862 Université Bordeaux 2
Rapporteurs
Eric Lingueglia – DR INSERM – IPMC Université de Nice
François Rassendren – DR CNRS – IGH Université de Montpellier 1 et 2
Laurent Groc – CR CNRS – UMR5091 Université Bordeaux 2 Membre invité
Marc Landry – PU – U862 Université Bordeaux 2 Directeur de thèse