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Thèse Edith Lesburguères

« Implication fonctionnelle de l’interface hippocampo-corticale dans le processus de consolidation systémique de la mémoire associative non spatiale chez le rat: contribution du mécanisme d’étiquetage neuronal »

Le 18 décembre 2009

Résumé

La formation et le stockage à long terme des souvenirs mettent en jeu le processus de consolidation mnésique. S’il est maintenant bien admis que ce processus requiert une interaction entre la formation hippocampique et différentes régions corticales dépositaires des souvenirs, les mécanismes qui sous-tendent ce dialogue restent encore mal connus. En combinant chez le rat des approches comportementale, d’imagerie cellulaire et d’inactivations pharmacologiques des voies de signalisation intracérébrales impliquées dans l’épigenèse, nous avons cherché dans ce travail de thèse à élucider certains des mécanismes responsables de la formation des souvenirs au niveau cortical. Dans la perspective de pouvoir appréhender de façon temporellement précise le dialogue hippocampo-cortical au cours du processus de consolidation à l’échelle systémique, notre premier objectif a été de valider une épreuve comportementale adaptée a l’étude de ce processus, la transmission sociale de préférence alimentaire. Nos résultats ont montré que cette tâche, qui ne nécessite qu’une phase d’acquisition ponctuelle, induit une mémoire robuste et durable. Cette mémoire s’appuie sur des stimuli olfactifs de nature non spatiale. Son caractère associatif nécessite l’implication fonctionnelle de l’hippocampe et de régions corticales spécifiques comme le cortex orbitofrontal qui joue un rôle crucial dans le traitement d’informations de nature olfactive.
Dans une deuxième série d’expériences, une approche d’imagerie cellulaire utilisant le facteur de transcription c-fos couplée à une approche pharmacologique d’inactivation transitoire région-spécifique a révélé le rôle crucial du cortex orbitofrontal dans le rappel d’informations anciennes (délai de 30 jours) mais pas récentes (délai de 1 jour). Nous avons par ailleurs mis en évidence que la consolidation des informations dans cette structure s’accompagnait de changements progressifs de l’architecture des réseaux neuronaux comme la formation de nouvelles synapses (synaptogénèse) ou l’augmentation du nombre d’épines dendritiques. En accord avec le modèle standard de la consolidation mnésique, ce recrutement cortical était associé à un désengagement de l’hippocampe, confirmant le rôle transitoire de cette structure dans le rappel à long terme d’informations olfactives associatives. Dans une troisième série d’expériences, nous nous sommes intéressés aux mécanismes pouvant sous-tendre l’établissement de la mémoire à long terme au niveau cortical. Nos résultats apportent un éclairage nouveau sur la dynamique des interactions hippocampo-corticales pendant la consolidation systémique en démontrant la nécessité d’un étiquetage des assemblées neuronales du cortex orbitofrontal dès l’encodage des informations. Un blocage de cet étiquetage par une inactivation de ce cortex au moment de l’interaction sociale (phase d’acquisition) a perturbé le rappel à long terme et empêché les modifications de l’architecture des réseaux neuronaux corticaux normalement associés au stockage à long terme des informations olfactives. Sur le plan cellulaire, cet étiquetage requiert l’activation des récepteurs NMDA et de la voie des MAPK, ainsi que l’acétylation des protéines histones impliquées dans la régulation de l’état transcriptionnel de la chromatine. En modifiant leur état d’acétylation, nous avons pu moduler le rappel à long-terme des informations olfactives relatives à la préférence alimentaire.
Ainsi, nos données soulignent l’importance du dialogue hippocampo-cortical dans l’établissement de la mémoire à long terme. En particulier, l’étiquetage précoce des neurones corticaux apparaît comme un facteur déterminant permettant à l’hippocampe de dialoguer avec les territoires corticaux dans le but d’y stabiliser les souvenirs. Ce concept d’étiquetage neuronal est discuté dans le cadre des théories actuelles de la consolidation mnésique et un modèle de fonctionnement de l’interface hippocampo-corticale intégrant nos principaux résultats est proposé.

Mots clés
Consolidation mnésique – Cortex – Etiquetage neuronal – Hippocampe – Mémoire associative – Plasticité synaptique – Rappel mnésique – Régulations épigénétiques

     
Abstract

The process of memory consolidation is required for the formation and storage of enduring memories. While there is consensus about admitting that this process requires interaction between the hippocampus and distributed cortical regions that support long-term memory storage, the mechanisms underlying the hippocampal-cortical dialogue remain unclear. During the course of this Ph.D. thesis, by using behavioural and cellular imaging techniques coupled to region-specific inactivation of specific signalling pathways involved in epigenetic processes, we sought to unravel some of the mechanisms that are critical for the formation of remote memories in the cortex. In order to pinpoint accurately the time-course of the hippocampal-cortical dialogue during the course of systems-level memory consolidation, our first objective was to validate a behavioural paradigm particularly suitable for studying memory consolidation in rats, that is, the social transmission of food preference in which rats learn about the safety of potential food sources by sampling those sources on the breath of conspecifics. Our results indicate that this task enables olfactory information to be encoded rapidly during one single interaction session and induces a memory which is robust and long-lasting. Its associative nature requires the hippocampus and specific cortical regions such as the orbitofrontal cortex which is involved in processing olfactory associative information.
In a second set of experiments, a cellular imaging approach using the activity-dependent gene c-fos coupled to region-specific pharmacological inactivation of neuronal activity in the orbitofrontal cortex revealed its crucial role in the retrieval of remote (30 days), but not recent (1 day), memory. Memory formation in this region was associated with changes in the architecture of cortical networks (structural plasticity) as revealed by the synthesis of novel synapses (sysnaptogenesis) and an increased in the number of dendritic spines. In accordance with the standard theory of memory consolidation, the recruitment of the orbitofrontal cortex was associated with decreased hippopcampal activity, confirming the transitory role of this structure in long term memory storage. In a last set of experiments, we highlighted the necessity of an early neuronal tagging mechanism that affects neuronal assemblies of the orbitofrontal cortex at the time of encoding. Blockade of neuronal tagging by inactivating the orbitofrontal cortex at the time of social interaction impaired remote memory retrieval and abolished structural plasticity normally associated with remote memory storage of olfactory information. At the cellular level, this tagging mechanism required NMDA receptor and MAPK pathway activation, together with post-acquisition upregulation of histone acetylation involved in the regulation of chromatin structure and gene transcription. By manipulating the level of histone acetylation, we were able to modulate remote memory retrieval related to food preference


Keywords
Memory consolidation– Cortex – Neuronal tagging – Hippocampus – Associative memory – Synaptic plasticity – Retrieval – Epigenetic mechanisms


Equipe de Bruno Bontempi
Unité Georges Di Scala.Université Bordeaux1 Talence

Discipline Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité Neurosciences

Adresse du laboratoire
Equipe de Bruno Bontempi Processus mnésiques et dynamique des interactions hippocampo-corticales . Rattachée à l'unité :Centre de Neurosciences Intégratives et Cognitives - Georges Di Scala Centre de Neurosciences Intégratives et Cognitives.Université de Bordeaux1. Avenue des Facultés. 33405 Talence Cedex

Focus


Edith Lesburguères a préparé sa thèse sous la direction de Bruno Bontempi

Jury

Jacques Micheau, PU Bordeaux 1, Président
Rapporteurs
Thérèse Jay, DR Univ.Paris Descartes,
Pierre-Hervé Luppi, DR CNRS Fac.Médecine Lyon,
Bruno Poucet, DR CNRS Uni.Aix-Marseille, Examinateur
Bruno Bontempi, DR UBx1 , Directeur de thèse