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Thèse Pierre Kitchener

Régulation intracellulaire de l'activité du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) in vivo.

Le 19 décembre 2003

Résumé

Le but de ce travail de thèse a été de comprendre l’importance des mécanismes physiologiques et physiopathologiques qui régulent les effets des hormones glucocorticoïdes sur le système nerveux central. Dans ce contexte, nous avons analysé le rôle de régulations intracellulaires de l’activité du récepteur aux glucocorticoïdes (GR), qui sous-tend la plupart des effets comportementaux des glucocorticoïdes et notamment la vulnérabilité aux drogues d’abus.
Nous avons mesuré la translocation nucléaire des GR ainsi que leurs interactions avec leur séquence cible GRE en réponse aux élévations naturelles des concentrations plasmatiques de corticostérone, le principal glucocorticoïde chez le rat, lors du cycle circadien et en réponse à un stress aigu de contention.
Nous avons ensuite renouvelé ce type de mesure chez des rats vulnérables à l’auto-administration de drogues d’abus afin de déterminer quelles sont les dérégulations de l’activité des GR liées à la vulnérabilité aux drogues. Ainsi nous avons étudié 2 modèles de vulnérabilité aux drogues, des rats isolés socialement et des rats ayant un rétrocontrôle négatif altéré de l’axe corticotrope, mesuré d’après le test de suppression à la dexamethasone.
Nos résultats montrent que l’activité des GR est variable en fonction des structures et tissus étudiés et que l’activité des GR n’est pas soumise à la seule régulation hormonale mais probablement à un large éventail de régulations structure dépendantes.
Par ailleurs, les rats plus vulnérables aux drogues présentent moins d’activation des GR dans des structures impliquées dans le rétrocontrôle exercé par les glucocorticoïdes sur l’axe corticotrope et une augmentation apparente d’activité dans le noyau accumbens qui est un substrat neurobiologique important des effets motivationnels des drogues.
Ce travail montre l’importance de régulations intracellulaires de l’activité des GR dans les effets physiologiques et pathophysiologiques des glucocorticoïdes sur le système nerveux central.


Focus


Pierre Kitchener a préparé sa thèse dans le laboratoire de Physiopathologie du Comportement (INSERM 588) sous la direction de Pier Vicenzo Piazza.