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Thèse François Frenois

Caractérisation des propriétés motivationnelles du sevrage des opiacés - analyse comparative des substrats neurobiologiques des effets inconditionnés et conditionnés

Le 21 octobre 2003

Résumé

L’addiction correspond à un désordre psychobiologique caractérisé par une tendance chronique à la rechute, et implique des processus d’ordre motivationnels et émotionnels qui mettent en jeu des phénomènes d’apprentissage et de mémoire affective. Chez le toxicomane abstinent, la présentation de situations environnementales précédemment associées à l’expérience du sevrage des opiacés est capable d’induire un intense désir pour la drogue (« craving »), et il a été proposé que ces stimuli conditionnés pourraient précipiter la rechute en réactivant les circuits neuronaux qui sont mis en jeu de manière inconditionnée par le sevrage. Dans ce contexte, nous avons entrepris la caractérisation de la composante motivationnelle du sevrage des opiacés en utilisant des modèles comportementaux (sevrage précipité par des faibles doses de naloxone chez le rat morphino-dépendant, réexposition à des stimuli environnementaux précédemment associés au sevrage dans un modèle d’aversion de place conditionnée) qui permettent d’évaluer les propriétés aversives et motivationnelles du sevrage, aussi bien sur le versant inconditionné que conditionné. Nous avons ainsi recherché les substrats neurobiologiques impliqués dans ces phénomènes en « traçant » de manière extensive les circuits neuronaux recrutés, en terme de localisation et de populations neuronales, par une approche de neuroanatomie fonctionnelle utilisant la détection du marqueur de réactivité neuronale c-fos par hybridation in situ.

D’une manière générale, nos résultats montrent que les substrats neuronaux sous-jacents à la composante motivationnelle du sevrage – qui incluent en particulier les structures de l’« extended amygdala » (noyau accumbens partie médiale shell, noyau du lit de la strie terminale et noyau central de l’amygdale) et les régions limbiques qui lui sont associées (noyau basolatéral de l’amygdale, hippocampe, septum latéral et aire tegmentale ventrale) – peuvent être dissociés d’un ensemble d’autres régions cérébrales qui sont en revanche impliquées dans l’expression de la symptomatologie somatique du sevrage.

Au niveau de l’aire tegmentale ventrale (VTA), notre analyse phénotypique des neurones recrutés au cours du sevrage précipité par la naloxone (situation inconditionnée) et lors de la présentation de stimuli environnementaux associés au sevrage (situation conditionnée) montre une induction massive dans la population des interneurones GABAergiques. Bien qu’une telle activité GABAergique est supposée être capable d’inhiber en grande partie les neurones dopaminergiques, nous montrons également qu’une sous-population de neurones dopaminergiques de la VTA (environ 15%) est activée dans ces deux situations.

Au niveau de l’amygdale, nos résultats montrent l’existence d’une double dissociation anatomique et fonctionnelle dans la réponse globale des noyaux central (CeA) et basolatéral (BlA) en terme d’expression de c-fos entre les situations inconditionnée et conditionnée. Dans le BlA, bien que le sevrage précipité par la naloxone induise une diminution de l’activité de la majorité des neurones efférents glutamatergiques, une sous-population de ces neurones montre une intense induction de l’ARNm c-fos. La réexposition aux stimuli conditionnés au sevrage provoque quant à elle une intense activation dans de nombreux neurones glutamatergiques du BlA. Dans les neurones GABAergiques du CeA, les réponses c-fos sont opposées aux réponses globales du BlA, puisque l’expression de c- fos dans ces neurones est augmentée dans la situation inconditionnée, alors qu’elle est diminuée dans la situation conditionnée.

Nous proposons que le pattern d’expression de c-fos que nous détectons dans l’ensemble de ces structures limbiques pourrait refléter␣la mise en place de processus d’apprentissage associatif permettant d’encoder la valeur affective et motivationnelle des stimuli environnementaux associés au sevrage de la morphine, dans la situation inconditionnée, et ␣ le rappel et l’expression des associations mémorisées au cours du conditionnement, dans la situation conditionnée (« mémoire du sevrage »). Ainsi, sur la base de l’ensemble de nos résultats et de nombreuses données de la littérature, nous proposons un modèle fonctionnel pour la formation et le rappel de la « mémoire du sevrage des opiacés ».

Mots-clés : rat, comportement, apprentissage et mémoire, aversion de place conditionnée, sevrage des opiacés, hybridation in situ, cartographie c-fos, « extended amygdala », aire tegmentale ventrale (dopamine), noyaux central et basolatéral de l’amygdale.

 
Abstract

Characterization of the motivational properties of the opiate withdrawal syndrome – a comparative analysis of the neurobiological substrates underlying the unconditioned and conditioned effects associated with morphine withdrawal

Addictive behaviors are pathological states characterized by a loss of control over drug consumption and by a persistent vulnerability to relapse following abstinence from repeated drug use. Addiction involves motivational and emotional processes as well as associative-learning and affective memory. In former opiate addicts, re-exposure to environmental situations previously paired with withdrawal is able to induce strong craving episodes, and it has been proposed that these conditioned stimuli could be strongly involved in precipitating relapse in drug-taking behavior by re-activating the neurobiological networks which is engaged in an unconditioned manner by the withdrawal state itself. In this context, we have focused on the characterization of the motivational component of morphine withdrawal, by using behavioral models (naloxone-precipitated withdrawal using low doses in morphine-dependent rats, re-exposure to morphine withdrawal-paired environmental stimuli in a conditioned place aversion paradigm), which allow to assess the aversive and motivational properties of opiate withdrawal, both in the unconditioned and conditioned situations. Using these models, we have investigated the neuronal correlates of these processes, using extensive mapping of the neurobiological substrates recruited, in terms of localization and neuronal population, with an anatomical and functional approach using the detection of c-fos as a marker of neuronal reactivity, by in situ hybridization. On the whole, our results show that the neurobiological substrates underlying the motivational component of opiate withdrawal – which include in particular the structures of the extended amygdala (nucleus accumbens medial shell part, bed nucleus of the stria terminalis and central nucleus of the amygdala) and its associated limbic territories (basolateral nucleus of the amygdala, hippocampus, lateral septal nucleus and ventral tegmental area) – can be dissociated from a number of other cerebral structures, which, in contrast, are involved in the expression of the overt somatic symptoms of withdrawal. Within the ventral tegmental area (VTA), our phenotypical analysis of the neuronal populations which are recruited following naloxone-precipitated morphine withdrawal (unconditioned situation) and after re-exposure to withdrawal-paired environmental stimuli (conditioned situation) show an intense induction of the majority of GABAergic interneurons. Although such GABAergic activity should lead to dopaminergic neurons inhibition, we also demonstrate that a subset of the VTA dopaminergic neurons (about 15%) is activated in both the unconditioned and conditioned situations. Within the amygdala, our results show an anatomical and functional double-dissociation in the global response of the central (CeA) and basolateral (BlA) nuclei of the amygdala in terms of c-fos mRNA expression between the unconditioned and conditioned situations. In the BlA, although acute naloxone-precipitated withdrawal decreased c-fos expression in the majority of glutamatergic efferent neurons, a subpopulation of these neurons exhibited decreased c-fos mRNA expression. In contrast, re-exposure to withdrawal-conditioned stimuli enhanced c-fos expression in a large number of BlA glutamatergic efferents. Within GABAergic neurons of the CeA, c-fos responses were opposite to the global responses measured in the BlA, as c-fos mRNA expression in these neurons is increased in the unconditioned situation, whereas it is decreased in the conditioned situation. Altogether, our results emphasize that the pattern of c-fos mRNA expression that we detect within all these interconnected limbic structures could reflect 1/ the onset of associative-learning processes aimed to encode the incentive-value of morphine withdrawal-associated environmental stimuli, in the unconditioned situation, and 2/ the retrieval and expression of learned-associations, in the conditioned situation (withdrawal memories). Therefore, on the basis of our results, and together with a number of data in the literature, we propose a functional model for the acquisition and the retrieval of morphine withdrawal memories.

mots-clés en anglais : rat – behavior – learning and memory – conditioned place aversion – morphine withdrawal – in situ hybridization – mapping c-fos – extended amygdala – ventral tegmental area – dopamine – central and basolateral amygdala

Jury

Mr Bernard Bioulac – Université Bordeaux 2, Bordeaux Président

Me Brigitte Kieffer – CNRS UMR 7104, Strasbourg Rapporteur

Mr Georges Di Scala – CNRS UMR 5106, Bordeaux Rapporteur

Mr Rafael Maldonado – Université Pompeu Fabra, Barcelone Examinateur

Mlle Martine Cador – CNRS UMR 5541, Bordeaux Examinateur

Mlle Catherine Le Moine – CNRS UMR 5541, Bordeaux Directrice de thèse 

 

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