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Thèse Carine Dias

Sensibilisation locomotrice et réinstallation du comportement de recherche de cocaïne: spécificité comportementale et implication des systèmes dopaminergiques

Le 18 décembre 2003

Résumé

L’exposition répétée aux drogues d’abus génère la mise en place de neuroadaptations durables au sein de certains circuits neuronaux qui seraient responsables de la dépendance et de la récurrence élevée des rechutes chez les toxicomanes abstinents. La prise chronique de drogue entraîne entre autre, une sensibilisation persistante du système dopaminergique notamment au niveau du noyau accumbens, qui est impliqué dans les effets renforçants et locomoteurs des drogues psychostimulantes comme la cocaïne. Des modèles animaux ont été développés afin d’étudier l’expression de ces neuroadaptations en mesurant l’expression de la sensibilisation locomotrice et la réinstallation d’un comportement d’appuis (préalablement éteint) pour obtenir de la cocaïne chez un animal sevré. Il a été proposé que l’hypersensibilité de ce système dopaminergique serait responsable de ces deux processus. Ce travail de thèse à consisté à étudier le rôle de la transmission dopaminergique et plus particulièrement celle du noyau accumbens dans l’expression de la sensibilisation locomotrice et la réinstallation d’un comportement de recherche de cocaïne et à évaluer les relations entre l’expression de ces deux processus chez le même animal et dans la même situation expérimentale.
Nos résultats montrent que l’administration non contingente de cocaïne ou d’amphétamine réinstalle un comportement de recherche de cocaïne et permet la co-expression de la sensibilisation locomotrice de ces substances. Une approche pharmacologique a permis de montrer l’importance des récepteurs dopaminergiques D2 dans l’expression de ces deux comportements. Néanmoins, la seule activation des récepteurs D2 du noyau accumbens ne permet pas de réinstaller un comportement de recherche de cocaïne, ni d’exprimer la sensibilisation comportementale. A l’inverse, l’activation des récepteurs D1 de ce noyau réinstalle un comportement de recherche de drogue sans qu’il y ait expression de la sensibilisation comportementale. Néanmoins, l’activation de ces récepteurs apparaît agir plutôt sur les propriétés renforçantes et donc motivationnelles du stimulus lumineux associé avec la réponse opérante. En accord avec ces données, nous montrons que la stimulation globale des récepteurs D1 et D2 du noyau accumbens par l’administration locale d’amphétamine ou d’une combinaison des agonistes spécifiques stimule fortement le comportement d’appuis pour la présentation d’un stimulus lumineux seul ou préalablement associé à la cocaïne. En absence de stimulus lumineux, les effets de l’amphétamine dans le noyau accumbens sont nettement amoindries. Ces données semblent indiquer que la stimulation de la transmission dopaminergique du noyau accumbens entraîne la potentialisation des propriétés motivationelles d’un stimulus renforçant.
De façon intéressante, l’amphétamine intra-accumbens entraîne l’expression de la sensibilisation comportementale que dans la situation sans stimulus lumineux et à des doses plus faibles que celles produisant la réinstallation du comportement de recherche de cocaïne. La relation entre l’expression de la sensibilisation comportementale et réinstallation spécifique d’un comportement de recherche de cocaïne peut être invoquée mais semble pouvoir être dissocié à un certain degré de la transmission dopaminergique du noyau accumbens.

English version:

The repeated exposure to drugs of abuse may induce durable neuroadaptations within various central neural circuits. Amongst other effects, chronic drug taking can lead to long-lasting sensitisation of the central dopaminergic system, and notably of the Nucleus Accumbens, which is usually thought to be involved in the reinforcing and locomotor effects of psychostimulant drugs such as cocaine. Animal models have been developed to investigate the behavioural expression of these neuroadaptations, by measuring the sensitization of the psychomotor effects of cocaine with repeated administration, and the reinstatement of previously-extinguished lever-press responding for cocaine in rats that have undergone withdrawal. It has been suggested that sensitization of the dopaminergic system is responsible for both of these consequences. The question that we addressed in this thesis consisted of 1) evaluating whether the psychomotor sensitization and the reinstatement of cocaine seeking behaviour are expressed in parallel in the same animal, and in the same experimental context and 2) to what extent is dopaminergic transmission, and especially that of the Nucleus Accumbens, involved in this co-expression?
Our results show that non-contingent administration of cocaine or amphetamine to abstinent animals reinstates cocaine-seeking behaviour and allows the co-expression of psychomotor sensitization of these substances. A pharmacological approach was used to demonstrate the importance of central dopaminergic D2 receptors in the expression of these two behaviours. The activation of only the D2 receptors of the Nucleus Accumbens, however, allowed neither the reinstatement of cocaine-seeking behaviour, nor the expression of behavioural sensitization. On the other hand, activation of the D1 receptors of this nucleus reinstates drug-seeking behaviour, but without the expression of behavioural sensitization. These receptors appear to act preferentially on the reinforcing – and therefore motivating – properties of this light stimulus. In line with these data, we showed that either global stimulation of the D1 and D2 receptors of the nucleus Accumbens by local administration of amphetamine, or the conjoint activation of both receptors by specific agonists strongly stimulate lever-press behaviour whether it be under the control of a light stimulus alone or previously associated with cocaine. In the absence of the light stimulus, the effects of intra-accumbens amphetamine were considerably reduced. These data seem to indicate that the stimulation of dopaminergic transmission in the nucleus accumbens results in potentiation of the motivational properties of a reinforcing stimulus.
It is of interest to note that intra-accumbens amphetamine induces behavioural sensitization only in situations in which the light stimulus is absent, and at doses that are well below those required to reinstate drug seeking behaviour. To this effect, the relation between the expression of behavioural sensitisation and a specific reinstatement of cocaine-seeking behaviour may be suggested, but may more reasonably be dissociated, to a certain extent, from dopamine transmission in the nucleus accumbens.

Focus


Carine Dias a préparé sa thèse dans le Laboratoire de Neuropsychobiologie des Désadaptations (UMR 5541) sous la direction du Dr. Martine Cador.///