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Thèse Venceslas Duveau

«Un nouveau modèle de tolérance épileptique par préconditionnement hyperthermique : mise au point et étude du rôle de la PSA-NCAM »

Le 16 décembre 2005

Le phénomène de tolérance cérébrale, définit comme étant la capacité des cellules nerveuses à résister à un épisode toxique après une première sensibilisation, met clairement en évidence l’existence d’une neuroprotection endogène.
Dans la première partie de cette thèse la mise au point d’un nouveau modèle de tolérance « épileptique » est décrit. Nous montrons, in vitro et in vivo, que les dommages neuronaux provoqués par administration de kainate, un convulsivant analogue du glutamate, sont significativement réduits 1 à 10 jours après exposition à un choc thermique bref et modéré. Bien que plus discret, cet effet neuroprotecteur s’accompagne également d’une action anticonvulsivante, ainsi qu’il est montré dans plusieurs modèles expérimentaux d’épilepsie. Ce double effet du préconditionnement hyperthermique et le fait qu’il s’agisse d’une stimulation physiologique et facile à mettre en application, font de ce modèle un outil particulièrement intéressant pour l’étude de la neuroprotection.
Dans la seconde partie de cette thèse nous avons recherché quels pouvaient être les mécanismes responsables de la neuroprotection induite par préconditionnement hyperthermique. Parmi de nombreuses voies possibles nous avons privilégié l’hypothèse de modifications à moyen terme mettant en jeu les propriétés plastiques de certaines structures cérébrales, dont en particulier l’hippocampe. Ainsi, pour la première fois, nous montrons que l’augmentation de la température corporelle de 3°C augmente significativement l’expression de la PSA-NCAM pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Nous confirmons par ailleurs que l’expression de l’HSP70 est augmentée de façon parallèle et montrons que le blocage de son expression par la quercetine bloque également celle de la PSA-NCAM, tandis que l’induction de l’HSP70 par l’acide linolenique augmente celle de PSA-NCAM, démontrant ainsi un lien étroit entre l’expression de ces deux molécules. Enfin, de façon intéressante, nous mettons en évidence le rôle fonctionnel de la PSA dans le phénomène de tolérance en établissant que la neuroprotection induite par préconditionnement hyperthermique est abolie lorsque la PSA est soustraite des NCAMs par l’action enzymatique spécifique d’une endoneuraminidase.
Il est suggéré que la modulation des PSA-NCAMs par la stimulation préconditionnante pourrait avoir un impact majeur sur la plasticité hippocampique en exerçant un rôle permissif afin de promouvoir certaines des cascades moléculaires aboutissant à la neuroprotection. Dans cette thèse nous montrons également que le BDNF est augmenté après un choc thermique. Un « mariage à trois » unissant HSP70, PSA-NCAM et BDNF pourrait constituer un élément important des mécanismes de neuroprotection endogène engendrée par la tolérance épileptique.

focus


Venceslas Duveau a préparé sa thèse sous la direction de G. Le Gal La Salle dans le Laboratoire: EA Université 2967 Epileptologie expérimentale et clinique de A. Rougier, Université Victor Ségalen Bordeaux 2

jury

Président du jury: Mr D. Poulain, DR INSERM- Bordeaux
Rapporteur: Mme P. Durbec, Chargée de Recherche CNRS-Marseille
Rapporteur: Mr A. Depaulis DR INSERM-Grenoble
Examinateur: Mme C. Heurteaux DR CNRS-Nice
Directeur de thèse: Mr G. Le Gal La Salle DR CNRS-Bordeaux