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Thèse Philippe Richebé

"Hyperalgésie et tolérance aiguë à la morphine après chirurgie sous fortes doses d’opioïdes :de l’animal à la pratique clinique chez l’homme.Développement de stratégies thérapeutiques préventives ."

Le 14 décembre 2005

Notre travail de thèse a concerné l’étude du processus de sensibilisation à la douleur et l’étude de stratégies thérapeutiques permettant de prévenir ou de bloquer chez l’animal comme chez l’homme le développement d’un tel processus.

Par une approche comportementale réalisée chez le rat, nous avons montré que sur un modèle de douleur incisionnelle comme précédemment noté après inflammation, une substance opioïde telle que le fentanyl amplifie les jours suivants son administration non seulement l’hyperalgésie induite par l’acte chirurgical, mais aggrave aussi la tolérance à la morphine en postopératoire. Le développement d’une hyperalgésie conduirait à un changement d’état qui serait lui aussi aggravé par l’administration de fortes doses d’analgésiques opioïdes durant l’acte opératoire. Ce changement d’état révélé par l’administration de naloxone dans nos expérimentations animales serait associé à une sensibilisation latente à la douleur.

Par une approche électrophysiologique in vivo, nous avons aussi noté que des animaux opérés et comparés à des animaux témoins présentaient à distance de la chirurgie, à J1, une réponse accrue à une stimulation mécanique croissante des neurones WDR de la corne dorsale de la mœlle dont le champ récepteur incluait la zone opérée. L’administration de fortes doses de fentanyl peropératoires entraînait une majoration importante de cette mécanosensibilité des neurones WDR.
D’un point de vue thérapeutique, chez l’animal, nous avons testé l’administration à J0 peropératoire d’agent anti-NMDA comme la kétamine, le protoxyde d’azote et le sévoflurane. Les deux premiers agents, kétamine et protoxyde d’azote, se sont révélés capables de réduire non seulement l’hyperalgésie postopératoire induite par les fortes doses de fentanyl utilisées en peropératoire, mais aussi la tolérance aiguë à la morphine en postopératoire.

Chez l’homme, en chirurgie digestive, notre étude révèle que l’administration per et postopératoire de kétamine pouvait aussi réduire non seulement l’intensité et l’extension de l’hyperalgésie péricicatricielle, mais aussi diminuait la consommation totale de morphine sur 48 heures postopératoires. Dénuées d’effets antinociceptifs, des stratégies thérapeutiques dites anti-hyperalgésiques, seraient ainsi capables de s’opposer au développement du processus de sensibilisation à la douleur, améliorant ainsi la prise en charge des douleurs postopératoire aiguës et limitant le risque de chronicisation de ces douleurs aiguës.

Abstract

The aim of this work was to study the pain sensitization process and to evaluate therapeutic strategies to prevent or to treat such a process in rats as well as in humans.

By using a behavioural approach in rats, we have demonstrated that, as previously reported with inflammatory pain, rats operated under high doses of fentanyl developed higher level of postoperative hyperalgesia but also presented stronger morphine tolerance after surgery. The development of hyperalgesia could lead to a change in the animal’s state that would be also enhanced by preoperative high doses of fentanyl. This change in the animal’s state, noticed after naloxone injection, could be associated with latent pain sensitization.
Electrophysiological data we gathered in vivo at D1 in rats reported that operated rats (on D0), as compared to sham ones, had WDR neurons in dorsal horn that showed a higher electrical response to mechanical stimulations of their receptor field including the surgical area. Perioperative high doses of fentanyl induced an enhancement of this late postoperative mechanosensitivity of the WDR neurons. From a therapeutic viewpoint, in animals, we tested peroperative administration of different anti-NMDA agents: ketamine, nitrous oxide and sevoflurane. Ketamine and nitrous oxide were able to reduce not only postoperative hyperalgesia induced by high doses of fentanyl, but also acute postoperative morphine tolerance. In humans, for abdominal surgery, our study reported that per and postoperative administration of ketamine permitted to reduce not only intensity and extension of hyperalgesia around the wound, but also morphine consumption for the 48 postoperative hours.

Without analgesic effects per se, antihyperalgesic agents could oppose to the development of the pain sensitization improving thus the management of acute postoperative pain and decreasing the chronicisation risk of acute pain.

Focus


Philippe Richebé médecin anesthésiste réanimateur au CHU de Bordeaux a préparé sa thèse sous la direction de Pierre Maurette dans le Laboratoire de Guy Simmonet EA 3666 : Homéostasie, Allostasie, Pathologie, Université Bordeaux 2 

Jury

Président du jury: M. G. Janvier PU-Praticien Hospitalier, Bordeaux
Rapporteurs:
M. A. Eschalier PU-Pr. Hospitalier, Clermont-Ferrand
M. M. Chauvin PU-Praticien Hospitalier, Boulogne
Examinateur: M. G. Simonnet PU-Praticien Hospitalier, Bordeaux
Directeur de thèse: M. P. Maurette PU-Praticien Hospitalier, Bordeaux 2