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Thèse Ingrid Bethus

"LE RÔLE DE LA DOPAMINE DANS L'ACQUISITION DE L'INHIBITION LATENTE"

Le 12 octobre 2005

La schizophrénie est une pathologie plurifactorielle caractérisée par un ensemble de symptômes. L'inhibition latente (IL) qui est définie comme un affaiblissement d’un conditionnement de type pavlovien, quand le stimulus conditionné (SC) est préalablement présenté seul, est déficiente chez les patients schizophrènes et peut être modélisée chez l'animal. La transmission dopaminergique mésolimbique est fortement impliquée dans la symptomatologie de la schizophrénie et également dans les processus motivationnels, d'apprentissage et d'attention.

Le but de ce travail de thèse est d'étudier le rôle de la dopamine dans les processus cognitifs impliqués dans l'IL et les structures cérébrales sous-tendant ces processus.
Ce paradigme d'IL comprend deux phases, l'acquisition ou la préexposition au stimuli et l'expression ou la phase de conditionnement qui font appels à des processus cognitifs distincts. Nous avons examiné l'implication de la transmission dopaminergique mésolimbique dans la phase d'acquisition de cette IL.

Nous testons sur l'IL, dans un protocole d'aversion gustative conditionnée (AGC), un modèle de symptômes de types schizophréniques chez le rat qui est le stress prénatal, puis, un traitement chronique d' IFN-α. Après avoir montré que ces traitements susceptibles de diminuer la transmission dopaminergique, potentialisent l'IL, nous avons focalisé notre étude sur l'inhibition de l'IL par l'Amphétamine. Nous avons montré que des injections systémiques, administrées seulement à la fin de la phase d’acquisition peuvent bloquer l’IL, ce qui n'est pas le cas lorsque ces injections sont réalisées au début de cette phase. Ces résultats indiquent que les effets de l'Amphétamine agiraient sur le traitement cognitif intervenant à la fin de l'acquisition. Ainsi selon notre hypothèse, une augmentation de la DA mésolimbique rendrait un stimulus, connu et non pertinent, saillant ou surprenant, comme si il était nouveau pour l'individu. Nous nous sommes donc intéressés au rôle du shell du NAcc qui est supposé intervenir dans la nouveauté. Nos résultats confirment que l’IL est altérée lorsqu'il y a un dysfonctionnement de la transmission dopaminergique dans le shell du NAcc, suggérant que l’analyse de la nouveauté, réalisée dans le shell, pourrait jouer un rôle central dans la production des symptômes positifs de la schizophrénie.

Abstract

In the introduction to this thesis we have reviewed the primary theories concerning the role of mesolimbic dopamine (DA) in natural motivated behaviour, and in schizophrenia. We then proceeded with a complete review of the literature about Latent Inhibition (LI), which is the best behavioural model for analysing the role played by DA, which is known to be involved in the physiopathology of this illness.
Latent Inhibition, which is the experimental approach used in this thesis, is described as weakened Pavlovian conditioning that results from non-reinforced pre-exposure to the Conditioned stimulus. Demonstration of LI requires using an acquisition phase followed by an expression phases, each depending on a set of distinct cognitive processes. Almost all recent studies concerning Latent Inhibition are based on the supposition that DA’s role in Latent Inhibition is restricted to the expression phase, although there are several reasons that have recently emerged, to doubt that postulate.
The main goal of this thesis is to investigate the role played by DA in LI, as well as the type of cognitive process and the brain structures that are involved. Our intention is thus not to analyse LI in itself, but to investigate the role that DA plays in the cognitive processes that underlie this phenomenon.
In a LI model based on a Conditioned Taste Aversion (CTA) procedure, we first examined the potential for a prenatal stress treatment as a model for Schizophrenia in rats, and then showed, using chronic IFN-α administration, that LI could usefully reveal cognitive effects associated with a depression-like syndrome that is associated with reduced DA activity. The remainder of the thesis concentrated on the analysis of the inhibition of LI by Amphetamine administration. We show that systemic injections of Amph that are limited to the end of the acquisition phase can block LI, which is not the case when these injections are given at the beginning of this phase. These results imply that the Amphetamine is active only on the cognitive processes that occur at the end of acquisition. We therefore propose that an increase in mesolimbic DA would transform a known and irrelevant stimulus into a salient surprising one, as if it were new for the individual. We therefore focused on the role played by the shell of the Nucleus Accumbens (NAcc), because of its presumed role in novelty processing. Our results confirmed that LI is disrupted when the DA transmission in the shell is altered, suggesting that novelty processing, for which the shell plays a central role, may be a central function involved in the positive symptoms of schizophrenia.

 

 




































Focus


Ingrid Bethus a préparé sa thèse sous la direction de Glyn Goodal dans le Laboratoire de Physiologie et Physiopathologie de la Signalisation Cellulaire de Bernard Bioulac (Cnrs Umr 5543) Université Bordeaux 2 

Jury

Président du jury: R. JAFFARD PU de Bordeaux I
Rapporteur 1: G. DI SCALA DR, Université de Bordeaux I
Rapporteur 2: R. GARCIA Professeur de l'Université de Nice, CNRS
Examinateur 1: M. MAJCHRZAC MC, Université de Strasbourg
Examinateur 2: L. STINUS Directeur de Recherche au CNRS UMR 5541
Directeur de thèse: G. GOODALL MC, Université de Bordeaux II