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Thèse Elsa Diguet

« La dégénérescence striatonigrique induite chez la souris par le MPTP et l’acide 3-nitropropionique : Interactions Dopamine/Glutamate et perspectives thérapeutiques »

Le 14 octobre 2005

La dégénérescence striatonigrique (DSN), principale forme d’expression des atrophies multisystématisées (AMS), est une maladie neurodégénérative d’évolution rapide se caractérisant par un syndrome parkinsonien sévère et résistant à la thérapeutique dopaminergique, dont le cœur pathologique réside dans l’atteinte combinée de la substance noire pars compacta (SNc) et de ses cibles striatales. Après caractérisation des conséquences motrices/sensorimotrices et histopathologiques de l’administration systémique d’acide 3-nitropropionique (3-NP) chez la souris C57BL/6, nous avons participé à la mise en place d’un modèle murin de DSN par intoxication combinée au MPTP et au 3-NP afin de reproduire les conditions pathologiques principales de la maladie humaine. L’analyse comportementale a été complétée par l’étude des modifications et/ou altérations des performances cognitives inhérentes à la double lésion nigrale et striatale.

Nous avons également abordé la question importante du rôle de l’homéostasie dopaminergique sur les processus neurodégénératifs striataux par l’étude de l’effet 1)-de l’inactivation génique du transporteur à la dopamine sur la sensibilité striatale au 3-NP,
2)-d’une hyperdopaminergie prolongée sur le comportement moteur et l’intégrité de l’axe nigrostrié
3)-du traitement par la lévodopa dans le modèle murin MPTP+3-NP de double lésion. Enfin, l’effet potentiellement « protecteur » de la stratégie anti-glutamatergique et anti-inflammatoire a été investigué dans les modèles toxiques de neurodégénérescence striatale ou combinée. Ces résultats ont une implication directe dans le traitement des syndromes parkinsoniens atypiques tels que la DSN.


Abstract

Striatonigral degeneration (SND), the core pathology underlying levodopa-unresponsive parkinsonism associated with multiple system atrophy (MSA), incorporates loss of nigral dopaminergic and striatal GABAergic neurons. The aims of the study were to explore the long term behavioral and histopathological consequences of combined MPTP + 3-nitropropionic acid (3-NP) intoxication in C57Bl/6 mice and its ability to reproduce the neuropathological hallmarks of SND. As dopamine is involved in the modulation of striatal excitotoxic processes, we also studied 1)-the effect of constitutive hyperdopaminergia both on the 3-NP vulnerability and on the behavioral motor performances in the dopamine transporter knock-out mice and 2)-the consequences of levodopa treatment in the phenotypic SND mouse model. Lastly, the potential interest of the antiglutamatergic and anti-inflammatory strategies were assessed on striatal or striatonigral neurodegeneration. These results have some clinical significance for the management of the parkinson variant of MSA.

 

 

Focus


Elsa Diguet a préparé sa thèse sous la direction de François Tison dans le Laboratoire de Physiologie et Physiopathologie de la Signalisation Cellulaire de Bernard Bioulac (Cnrs Umr 5543) Université Bordeaux 2 

Jury

Président du jury: Mr Bertrand Bloch, Professeur, Université Victor Segalen, Bordeaux2
Rapporteur: Mme Catherine Belzung, Professeur, Université François Rabelais, Tours
Rapporteur: Mme Marianne Amalric, Directeur de Recherche, CNRS, Marseille
Examinateur: Mr Bernard Bioulac, Professeur, Université Victor Segalen, Bordeaux2
Directeur de thèse: Mr François Tison Professeur, Université Victor Segalen, Bordeaux2