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Thèse David Belin

"Développement et caractérisation d’un modéle d’addiction chez le rat : du Comportement aux Transcriptomes"

Le 20 décembre 2005

L’addiction est une pathologie chronique qui se caractérise par une recherche compulsive de la drogue, une perte de contrôle sur la prise et une très forte probabilité de rechute. Cette pathologie n’affecte que 15 à 20 % des personnes exposées. Elle résulterait donc de l’interaction entre un phénotype vulnérable et l’exposition à la drogue. La recherche fondamentale et clinique s’est focalisée ces 40 dernières années sur la compréhension des processus psychobiologiques sous-tendant la consommation des drogues. Dans cette démarche, cette recherche a contribué à une très bonne compréhension des bases neurobiologiques des effets inconditionnés et conditionnés de la prise de drogue.

Cependant, l’addiction ne correspond pas à une simple consommation de la drogue. Par conséquent, aujourd’hui encore les bases neurobiologiques de l’addiction restent inconnues. C’est certainement l’absence de modèle animal pertinent de la pathologie qui a conduit à cette impasse. En effet, seul un modèle animal de l’addiction permettrait d’en caractériser les mécanismes neurobiologiques associés. Au cours de notre travail de thèse, nous avons :
1. testé le pouvoir addictogène de la cocaïne chez le rongeur. Pour ce faire, nous avons opérationnalisé, chez le rat, les 3 principaux critères diagnostiques du DSM IV symptomatiques d’une recherche compulsive et d’une perte de contrôle sur la prise de drogue ;
2. étudié de possibles déterminants psychologiques de l’addiction. Nous avons notamment caractérisé les niveaux d’anxiété et de désinhibition comportementale associés à l’addiction et rechercher, avant tout contact avec la drogue, des indices comportementaux prédictifs de l’addiction ;
3. étudié des bases biologiques de l’addiction. Nous avons analysé les modifications transcriptionnelles associées à l’addiction au niveau des structures cérébrales constituant le système de récompense ; système central dans le contrôle des comportements motivés.

Comme chez l’homme, seul 17% de la population exposée développe les critères d’addiction et uniquement après plusieurs mois d’autoadministration intraveineuse de la drogue. De plus, à l’image de l’homme, les animaux dépendants, positifs pour les 3 critères d’addiction, présentent une forte rechute du comportement même après un sevrage de longue durée et une incapacité à limiter la prise (lors d’un accès prolongé à la drogue). De plus, le comportement spécifique de ces animaux ne résulte ni d’une plus grande consommation de la drogue, ni d’une désinhibition comportementale ou d’un niveau d’anxiété particuliers. Enfin, avant exposition à la drogue, ils présentent dans leur majorité un phénotype particulier intégrant des dimensions d’anxiété et de recherche de nouveauté. L’analyse biologique a permis de mettre en évidence l’implication particulière du PFM dans l’addiction. En effet, dans cette structure, l’addiction s’accompagne d’une modification de l’expression de 5 fois plus de gènes que dans les autres structures clés du système de récompense. Ces gènes différentiellement exprimés, correspondant à des protéines impliquées dans la structure des synapses, dans l’échafaudage intracellulaire et dans la transduction des signaux extra-cellulaires, reflètent une complète réorganisation neuronale et fonctionnelle du réseau.

Ces travaux ont permis:
1) la caractérisation comportementale du premier modèle animal d’addiction,
2) une meilleure connaissance des indices de vulnérabilité :
3) la détermination de bases cellulaires et moléculaires de la pathologie.
A travers ces 3 aspects, ces travaux contribuent à la détermination de nouvelles cibles thérapeutiques pour l’élaboration de traitements efficaces de la pathologie.

focus


David Belin a préparé sa thèse sous la direction de Véronique Deroche-Gamonet dans le Laboratoire de physiopathologie du comportement, de Pier-Vicenzo Piazza, Université Bordeaux 2 

jury

Président du jury: M Rafael Maldonado, PU Université Pompeu Fabra, Barcelone
Rapporteurs:
M François Tronche, DR CNRS, UMR 7148, Paris
M Georges Di Scala, DR CNRS, LNC, Bordeaux
Examinateur: M Pier Vincenzo Piazza, DR INSERM, U588, Bordeaux
Examinateur: M Bruno Aouizerate, PH Université Bordeaux 2
Directeur de thèse: Mme Véronique Deroche-Gamonet, CR INSERM, U588, Bordeaux
Invité: M Mohamed Jaber, PU Université Poitiers