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Thèse Catherine Le Blanc

"Mécanismes moléculaires de la stimulation des canaux calciques de type L vasculaires par l’angiotensine II ".

Le 12 décembre 2005

L’angiotensine II (AII) est une hormone vasoconstrictrice puissante jouant un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle et dans le développement de pathologies vasculaires telles que l’hypertension, l’athérosclérose et la resténose après angioplastie. Au niveau du SNC, l’AII circulante peut agir sur les structures circumventriculaires, dépourvues de barrière hématoencéphalique. Les éléments du système rénine-angiotensine sont également retrouvés dans des structures protégées par la barrière hématoencéphalique et impliquées dans la régulation du système cardiovasculaire, telles que le noyau préoptique médian, le noyau paraventriculaire, le noyau du tractus solitaire, et la moelle ventrolatérale.
Dans les myocytes vasculaires, l’AII stimule les canaux calciques voltage-dépendants (CCVD) de type L via l’activation de la phosphatidylinositol 3-OH kinase de type gamma(PI3Kgamma), enzyme qui est impliquée dans le développement de l’hypertension induite par l’AII.

Cependant, le mécanisme récemment identifié reliant l’AII aux CCVD de type L via la PI3Kgamma est encore mal compris : on ignore
(1) si la PI3K régule les CCVD de type L par son activité sérine-kinase ou son activité lipide-kinase produisant du PIP3,
(2) quelles sont les kinases impliquées en aval de la PI3K,
(3) quelle isoforme de canal L (Cav1.2, Cav1.3 ou Cav1.4) est régulé par l’AII.

L’emploi d’outils pharmacologiques et moléculaires au cours d’enregistrements électrophysiologiques couplés à de l’imagerie calcique nous ont permis de montrer que
(1) la production de PIP3 est nécessaire et suffisante à la stimulation des CCVD de type L par l’AII,
(2) la PKCepsilon, mais pas Akt, est impliquée en aval de la PI3Kgamma,
(3) l’AII stimule les canaux L dans des cellules exprimant les canaux Cav1.2b, Cav1.3 et Cav1.4 mais pas Cav1.2a.

En conclusion, nos travaux permettent une meilleure compréhension des effets cellulaires de l’AII médiés par les PI3K sur les myocytes vasculaires. L’identification de nouveaux éléments impliqués dans la voie de transduction de cette hormone révèle autant de cibles thérapeutiques potentielles dans les pathologies vasculaires liées à l’AII.

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Catherine Le Blanc a préparé sa thèse sous la direction de Nathalie Macrez dans le Laboratoire: Signalisations et interactions cellulaires de Chantal Mironneau, Université Bordeaux 2