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Thèse Lucas Lecourtier

Etude comportementale des effets d'une lésion de l'habénula chez le rat. Implication dans les processus cognitifs et lien possible avec les désordres cognitifs de la schizophrénie.

Le 3 décembre 2004

Résumé

L'habenula, noyau diencéphalique composé de deux sous-noyaux distincts (noyau latéral et noyau médian), appartient, avec la glande pinéale, à l'épithalamus. Plusieurs chercheurs ont émis l'hypothèse selon laquelle l'habénula serait impliquée dans la manifestation de certains symptômes appartenant à la schizophrénie. Ce postulat repose sur un certain nombre d'études d'imagerie chez l'homme, qui ont permis de détecter la présence d'une intense calcification au niveau de l’ épithalamus chez certains schizophrènes. Chez l'animal, il a, été montré que l’habénula est impliquée dans la douleur, le sommeil, les comportements sexuel et maternel, les phénomènes de récompense et l'apprentissage, comportements généralement affectés dans la schizophrénie. De plus, l'habénula est impliquée dans l'anxièté et la dépression. En fait, l'habénula représente un point de rencontre entre les systèmes limbique et extrapyramidal, car elle reçoit des affërences depuis le cortex préfrontal, le globus pallidus, le septum, l'hypothalamus latéral et projette sur les aires monoaminergiques mésencéphaliques telles que l'aire tegmentale ventrale, la substance noire, les noyaux du raphé, le locus coeruleus, mais aussi le noyau interpédonculaire, le thalamus et certains noyaux pontiques. Il a été montré chez le rat et chez le chat que l'habénula participe à régulation des voie sérotoninergiques vers le striatum, l'hippocampe et la substance noire, dopaminergiques méso-striatale, méso-limbique et méso-corticale, ainsi que noradrénergiques vers l'hippocampe, le striatum, le noyau accumbens & le cortex pré-frontal. Si le rôle de l'habénula envers le système sérotoninergic est encore sujet à discussions, il est avéré qu'elle exerce un rôle inhibiteur des voies dopaminergiques et un rôle activateur des voies noradrénergiques ascendantes... 

Récemment, il a été émis l'hypothèse selon laquelle l'habénula serait plus particulièrement impliquée dans la genèse des illusions chez les schizophrènes. En fait, un dysfonctionnement de ce noyau entraînerait la mémorisation des rêves, plutôt que leur oubli, par leur inclusion dans le registre mnésique courant sous forme de connexions synoptiques renforcées, au niveau cortical. Ainsi, durant l'éveil, de telles connexions seraient recrutées par erreur, et les schizophrènes ne feraient plus la différence entre le "vécu" et le "révé". De plus, selon cette hypothèse, l'accumulation progressive de telles connexions serait propice à une aggravation de la pathologie, telle qu'elle est couramment observée.

La présente étude avait pour but d'établir le profil comportemental de rats ayant subi une lésion de l'habénula, afin de déterminer si elle donnerait lieu à certaines atteintes pouvant être comparées à ce que l'on rencontre chez les schizophrènes. Pour ce faire, plusieurs outils comportementaux ayant un rapport avec la symptomatologie schizophrénique ont été dans un premier temps utilisés, explorant le repli social, appartenant aux symptômes négatifs (test des interactions sociales), le filtrage sensoriel (test de l'inhibition par pré-pulse du réflexe de sursaut) et la cognition (mémoire de référence spatiale, évaluée avec la piscine de Morris, et attention, évaluée à l'aide du test du temps de réaction sériel à cinq choix). Ensuite, l'effet de la lésion sur le niveau d'activité (variation de flux sanguin) de structures liée à la schizophrénie a été étudié à l'aide de l'imagerie à résonance magnétique ; de plus, les rats reçurent un traitement à l'amphétamine, aigu puis chronique, afin de déterminer si les animaux lésés étaient plus sensible à cette drogue, comme le sont les schizophrènes. Enfin, la technique d'autoradiographie nous a permis d'évaluer les conséquences de la lésion de l'habénula lors de deux mesures, à court (une semaine après la lésion) et long terme (douze semaines après la lésion), sur des populations de récepteurs impliqués dans la schizophrénie: dopaminergiques D1 et D2, sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A» glutamatergique NMDA et cholinergique nicotiniquc alpha-7.

Les résultats obtenus ont été les suivants: la lésion n'a affecté ni le niveau d'interactions sociales ni le filtrage sensoriel. En revanche, elle a causé un déficit marqué de mémoire de référence spatiale. Lors du test d'attention, la lésion a induit une augmentation immédiate et prolongée, sur plusieures semaines, du nombre de réponses prématurées, qui est un indice d'impulsivité, alors que l'acuité, dans un premier temps inchangée, était progressivement altérée. De plus, alors qu'un traitement avec un antagoniste dopaminergique, l'halopéridol, réduisait significativement l'impulsivité, démontrant ainsi l'implication de la dopamine dans ce processus, il n'avait aucun effect sur le déficit d'acuité. L'imagerie fonctionnelle a révélé que chez les animaux lésés, un traitement à l'amphétamine provoque une activation significativement moins importante que chez les rats témoins au niveau du cortex, pré-frontal, mimant en quelque sorte l’hypofrontalité présente chez les schizophrènes lors de taches cognitives. Enfin, l’autoradiographie a montré une augmentation significative du nombre de récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A au niveau frontal chez les animaux lésés une semaine après la lésion. Toutefois, la différence n'était plus présente douze semaines après la lésion.

Cette étude nous a permis de conclure que l’habénula est impliquée dans les désordres cognitifs rencontrés chez les schizophrènes. De plus, elle a mis en relief un effet bimodal de la lésion, c'est à dire un effet à court terme impliquant les systèmes monoaminergiques, et un effet à long terme qui semble en être indépendant. Finalement, l'apparition progressive des désordres attentionels, processus rarement observé chez l'animal dans le cadre de lésion circonscrite, permet de supposer, comme le suggère l'hypothèse, qu'une atteinte de l'habénula donne naissance à des déficits progressifs, "expérience-dépendants", qui pourraient être la conséquence de changements synaptiques cumulatifs au niveau cortical.

Focus

Lucas Lecourtier à préparé sa thèse conjointement dans les laboratoires de Sciences Cognitives de G. Di Scala Cnrs Umr 5106 , du Novartis Institutes for BioMedical Research, Baie et de l'Université de Nice-Sophia Antipolis . 

Jury

M. CRYAN (PhD. -Novartis Institutes for BioMedical Research, Baie)

M. DI SCALA (DR. CNRS - Bordeaux)

M. GARCIA (Pr. Université de Nice-Sophia Antipolis)

M. KELLY (PhD. -Novartis Institutes for BioMedical Research, Baie)

M. MICHEAU (Pr. - Université de Bordeaux 1)