Aller au contenuAller au menuAller à la recherche

Thèse Agnès Nadjar

"Etude des voies de signalisation impliquées dans les effets centraux de l'interleukine-1 beta"

Le 13 décembre 2004

Résumé

Au contact d’un agent pathogène, les monocytes et les macrophages activés synthétisent et libèrent à la périphérie de nombreuses cytokines inflammatoires dont l’interleukine-1 beta (IL-1ß). Celle-ci agit au niveau du système nerveux central (SNC) pour induire les manifestations physiologiques (fièvre, activation de l’axe corticotrope) et comportementales (repli de l’individu sur lui-même, anorexie inflammatoire) caractérisant l’état de maladie. Cependant, l’IL-1ß, de part son poids moléculaire élevé (21 kDa), ne passe pas passivement la barrière hématoencéphalique (BHE), cette limite physique qui entoure le cerveau et qui correspond à la barrière que forment les cellules endothéliales reliées entre elles par des jonctions serrées...

L’IL-1ß se fixe alors sur son récepteur fonctionnel, le récepteur de type I de l’IL-1 (IL-1RI), présent au niveau des cellules endothéliales cérébrales et au niveau de structures présentant une BHE déficiente, les organes circumventriculaires (OCVs).
Ceci serait à l’origine d’une synthèse locale, cérébrale, d’IL-1ß et de nombreux intermédiaires moléculaires tels que les prostaglandines qui relayent au niveau central les effets de l’IL-1ß périphérique. L’objectif majeur de cette étude a été de déterminer, chez le rat, les mécanismes de signalisation intracellulaire sous tendant les effets de l’IL-1ß sur le SNC.

Par une approche pluridisciplinaire associant étude comportementale, pharmacologique, biochimique et moléculaire, nous avons obtenu plusieurs résultats originaux :
(1) l’injection d’IL-1ß par voie intrapéritonéale induit la translocation de la sous-unité p65 du facteur de transcription NFB dans le noyau des cellules endothéliales de la vasculature cérébrale, des cellules épendymaires qui bordent les ventricules, des méninges et des astrocytes présents au sein des OCVs ;
(2) cette composante non-neuronale de la réponse cérébrale est essentielle à la mise en place de l’état de maladie puisque l’inhibition pharmacologique de l’activation cérébrale de la voie NFB prévient la mise en place des effets comportementaux de l’IL-1ß ainsi que l’activation cérébrale associée détectée par le marqueur d’activité cellulaire c-Fos ;
(3) la synthèse de l’enzyme Cox-2 des cellules endothéliales de la microvasculature cérébrale dépend de l’activation de ce facteur de transcription ; (4) l’IL-1ß induit parallèlement l’activation de la voie ERK1/2, visualisée par la phosphorylation de la MAPkinase ERK1/2, dans les cellules gliales des OCVs, de l’aire préoptique et du noyau arqué ; (5) l’activation de la voie ERK1/2 dans l’aire préoptique est en partie imputable à l’action des prostaglandines sur leurs récepteurs cérébraux puisque l'inhibition pharmacologique de Cox-2 cérébrale l'atténue, ainsi que certaines composantes des effets comportementaux induits par l’IL-1ß.

En conclusion, ce travail aura permis, au travers de l’étude de la signalisation de l’IL-1ß, de préciser les intermédiaires moléculaires et cellulaires des effets de l’IL-1ß dans le cerveau et l’implication des différentes voies de signalisation de la cytokine dans l’induction de ses effets comportementaux. La connaissance des voies de signalisation activées in vivo dans le cerveau en réponse à l’IL-1 devrait aider au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour protéger contre les effets délétères de la neuroinflammation.

Jury

Président du jury :Pr KRAMER IJsbrand (Institut Européen de Chimie et Biologie, Bordeaux)
Rapporteur 1: Pr VIVIEN Denis, Professeur à l'université de Caen, CNRS UMR 6551
Rapporteur 2: Dr CABOCHE Jocelyne, Directrice de recherche au CNRS, Université de Paris VI UMR 7624
Examinateur1 : Pr GERSTBERGER Rüdiger, Professeur à l'université de Giessen: Institut fur Veterinar-Physiologie (Germany)
Examinateur 2 :Dr PARNET Patricia, Chargée de recherche à l'INRA, Université de Bordeaux 2